为什么某些抗癌药可能无效

 诸平

据美国德克萨斯大学休斯敦健康科学中心（University of Texas Health Science Center at Houston简称UTHealth）珍妮特·桑切斯（Jeannette Sanchez）2021年4月1日提供的消息，德克萨斯大学休斯敦健康科学中心的研究人员，对为什么许多杀死小鼠模型中的肿瘤细胞的抗癌药物，却无法在人体试验中起作用原因，已经找到了可能的解释。相关研究结果于2021年4月1已经在《自然通讯》（Nature Communications）杂志网站发表——Zihao Yuan, Xuejun Fan, Jay-Jiguang Zhu, Tong-Ming Fu, Jiaqian Wu, Hua Xu, Ningyan Zhang, Zhiqiang An, W. Jim Zheng. Presence of complete murine viral genome sequences in patient-derived xenografts. Nature Communications, 2021, 12(1): 2031- Published: 01 April 2021. DOI: 10.1038/s41467-021-22200-5. https://www.nature.com/articles/s41467-021-22200-5

UTHealth生物医学信息学院（School of Biomedical Informatics）和麦戈文医学院（McGovern Medical School）的研究人员，找到了可能解释为什么杀死小鼠模型中的肿瘤细胞的许多抗癌药物，无法在人体试验中起作用的原因。

在这项研究中，研究人员报告了在源自患者的异种移植物（patient-derived xenografts 简称PDX）中广泛存在小鼠病毒。PDX模型是通过将人体肿瘤组织植入免疫缺陷小鼠中而开发的，通常用于帮助测试和开发抗癌药物。

该研究的作者之一、生物医学信息学院教授、​​高级研究员W. Jim Zheng博士说：“我们发现，当将人类肿瘤植入小鼠体内时，该肿瘤不同于癌症患者体内的肿瘤。”“我们测试的大多数肿瘤都被小鼠病毒感染。”

使用数据驱动方法（data-driven approach），研究人员分析了从PDX样品测序产生的184个数据集。在184个样本中，有170个样本显示存在小鼠病毒。

这种感染与肿瘤的显著变化有关，W. Jim Zheng说这可能会影响PDX作为人类的药物测试模型。“当科学家们正在寻找一种使用PDX模型杀死肿瘤的方法时，他们假设老鼠体内的肿瘤与癌症患者相同，但事实并非如此。当您认为某种抗癌药物可以杀死肿瘤细胞时，其结果看起来很有希望，但实际上，由于这种药物可以杀死小鼠体内受病毒感染的肿瘤细胞，也就是小鼠体内受损的肿瘤细胞，因此在人体试验中对于未受损的肿瘤细胞是无效的。”

W. Jim Zheng博士希望他的发现将改变研究人员寻找杀死肿瘤细胞的方法。他指出：“我们都希望找到能够治愈癌症的共同目标。目前有210个由美国国家卫生研究院（NIH）资助的与PDX模型相关的项目，财政年度预算总额超过1.16亿美元。我们需要加强质量控制和使用不会受到损害的模型，这样我们才能为未来的患者提供有效的治疗方法。”

这项工作是由德克萨斯治疗学研究所（Texas Therapeutics Institute）、麦戈文医学院（McGovern Medical School）的分子医学研究所（Institute of Molecular Medicine简称IMM）与生物医学信息学学院（School of Biomedical Informatics）的癌症研究数据科学和信息学核心（Data Science and Informatics Core for Cancer Research）合作完成的。

该研究的共同通讯作者、麦格文医学院教授安志强（Zhiqiang An音译）博士说：“作为一个团队，我们协同了麦戈文医学院的病毒学研究和生物医学信息学学院的数据分析专业知识的优势，这导致并促成了该项目的成功。”

该研究得到美国德克萨斯癌症预防和研究所（Cancer Prevention and Research Institute of Texas）的多项资助（RP170668，RP150551和RP190561）；美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）的资助（1UL1TR003167和R01AG066749）；以及韦尔奇基金会（Welch Foundation）的资助（AU-0042-20030616）。上述介绍仅供参考，更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Patient-derived xenografts are crucial for drug development but their use is challenged by issues such as murine viral infection. We evaluate the scope of viral infection and its impact on patient-derived xenografts by taking an unbiased data-driven approach to analyze unmapped RNA-Seq reads from 184 experiments. We find and experimentally validate the extensive presence of murine viral sequence reads covering entire viral genomes in patient-derived xenografts. The existence of viral sequences inside tumor cells is further confirmed by single cell sequencing data. Extensive chimeric reads containing both viral and human sequences are also observed. Furthermore, we find significantly changed expression levels of many cancer-, immune-, and drug metabolism-related genes in samples with high virus load. Our analyses indicate a need to carefully evaluate the impact of viral infection on patient-derived xenografts for drug development. They also point to a need for attention to quality control of patient-derived xenograft experiments.