揭开导致严重COVID-19的原因之谜

诸平 

据《新科学家》（New Scientist）2020年9月8日由马克·安德森（Mark Anderson）撰写的报道，科学家已经揭开了导致严重COVID-19的原因之谜（we are finally unravelling the mystery of what causes severe COVID-19）。文章指出，一种失控的人类缓激肽（bradykinin）可能会导致感染冠状病毒的人出现一些多样的、有时甚至是致命的症状。不过，科学家已有控制缓激肽的药物，而且这些药物正在被测试用于治疗COVID-19的患者。

缓激肽通常有助于调节血压，在某些人中，冠状病毒似乎将缓激肽的产生推向了过度驱动状态。这将在体内造成一种“缓激肽风暴（bradykinin storm）”，可能导致COVID-19常见的许多症状。

东密歇根大学（Eastern Michigan University）的雷努卡·罗奇（Renuka Roche）说，这样的风暴可能解释了COVID-19的许多方面似乎脱节，如肌肉疼痛、女性病情有时比男性轻以及非洲裔美国人更容易出现并发症。详见雷努卡·罗奇等人的相关研究即Joseph A. Roche, Renuka Roche. A hypothesized role for dysregulated bradykinin signaling in COVID‐19 respiratory complications. FASEB, First published: 02 May 2020, Volume 34, Issue 6, June 2020: Pages 7265-7269. https://doi.org/10.1096/fj.202000967

2020年7月，美国田纳西州橡树岭国家实验室（Oak Ridge National Laboratory in Tennessee）的丹尼尔·雅各布森（Daniel Jacobson）领导的研究小组发表了一项研究——Michael R Garvin, Christiane Alvarez, J Izaak Miller, Erica T Prates, Angelica M Walker, B Kirtley Amos, Alan E Mast, Amy Justice, Bruce Aronow, Daniel Jacobson. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. Elife, 2020 Jul 7; 9: e59177. DOI: 10.7554/eLife.59177.研究者从9名中国COVID-19患者的肺液样本中提取了基因表达数据，并将其与无新冠肺炎感染者的对照样本进行了比较。他们发现了导致缓激肽产生的基因的过表达，以及产生抑制缓激肽水平的酶的基因的过表达。

由于缓激肽会扩张血管并使血管更具渗透性，因此，缓激肽的含量高可能会导致血管等富含血管的环境中的液体渗漏。它还可以打破血脑屏障，提示某些冠状病毒令人困惑的神经系统症状的可能途径。

加拿大不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia in Canada）的约瑟夫·潘宁格（Josef Penninger）说，鉴于我们对冠状病毒在体内的工作方式的了解，缓激肽假说是有道理的。他说，该病毒通过ACE2受体入侵人体细胞，还有助于控制缓激肽的水平。但是随着病毒减少这些受体的利用率，缓激肽的水平可能会失控。

丹尼尔·雅各布森的研究小组还发现了冠状病毒患者肺中基因的过表达，该基因编码一种叫做透明质酸又称玻尿酸（hyaluronic acid）的物质。当透明质酸与液体混合时，例如血管可能将其排入肺部的液体，它将变成凝胶状。该小组说，这可以解释冠状病毒最臭名昭著的严重症状：呼吸困难。

幸运的是，有助于调节透明质酸和缓激肽的药物在COVID-19出现之前就有。2011年，美国食品药品监督管理局批准了抗炎药艾替班特（icatibant）用于遗传性遗传疾病血管性水肿（angioedema）的急性发作，这种疾病涉及其自身的缓激肽风暴。

2020年7月，由荷兰拉德布德大学医学中心（Radboud University Medical Center in the Netherlands）的罗杰·布鲁格曼（Roger Brüggemann）领导的研究小组对9名接受氧气治疗呼吸困难的荷兰新冠病毒患者进行了艾替班特的初步试验。研究小组发现其中8人减少了对氧气的补充。详见Frank L van de Veerdonk, Ilse J E Kouijzer, Aline H de Nooijer, Hans G van der Hoeven, Coen Maas, Mihai G Netea, Roger J M Brüggemann. Outcomes Associated With Use of a Kinin B2 Receptor Antagonist Among Patients With COVID-19. JAMA Network Open, 2020 Aug 3; 3(8): e2017708. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.17708. 此文摘要见下Abstract。

目前在美国和欧洲正在进行研究另一种缓激肽信号传导药物lanadelumab。Lanadelumab是一种单克隆抗体，通过降低遗传性血管性水肿(一种罕见的遗传免疫系统紊乱)患者体内无法控制的一种酶的活性而起作用。

罗杰·布鲁格曼说：“我们希望……一旦完成，这将是迈向涉及数百名患者的跨国研究的下一步。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

As of April 20, 2020, over time, the COVID‐19 pandemic has resulted in 157 970 deaths out of 2 319 066 confirmed cases, at a Case Fatality Rate of ~6.8%. With the pandemic rapidly spreading, and health delivery systems being overwhelmed, it is imperative that safe and effective pharmacotherapeutic strategies are rapidly explored to improve survival. In this paper, we use established and emerging evidence to propose a testable hypothesis that, a vicious positive feedback loop of des‐Arg(9)‐bradykinin‐ and bradykinin‐mediated inflammation → injury → inflammation, likely precipitates life threatening respiratory complications in COVID‐19. Through our hypothesis, we make the prediction that the FDA‐approved molecule, icatibant, might be able to interrupt this feedback loop and, thereby, improve the clinical outcomes. This hypothesis could lead to basic, translational, and clinical studies aimed at reducing COVID‐19 morbidity and mortality.