化学家简化了抗肿瘤化合物的合成

诸平

据俄罗斯人民友谊大学（Peoples’ Friendship University of Russia，英文缩写RUDN UNIVERSITY,俄文为Российский университет дружбы народов）2020年1月31日提供的消息，该大学的化学家与俄罗斯科学院（RAS）N. D. Zelinsky有机化学研究所（N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry）和N. K. Koltsov发育生物学研究所（N.K. Koltsov Institute of Developmental Biology, IDB）的同事合作，开发出了一种合成异噁唑衍生物（isoxazole derivatives）的新方法。异噁唑衍生物是破坏细胞分裂过程的物质，有可能会变成新的抗癌药物的基础。新方法基于使用容易获得的试剂，并且不需要高温。该研究成果于发表在《欧洲有机化学杂志》(European Journal of Organic Chemistry)上发表——Anna S. Maksimenko, Victor P. Kislyi, Natalia B. Chernysheva, Yuri A. Strelenko, Yan V. Zubavichus, Victor N. Khrustalev, Marina N. Semenova, Victor V. Semenov. Effective Synthesis of 3,4-Diaryl-isoxazole-5-carboxamides and their Antiproliferative Properties. European Journal of Organic Chemistry, First published:04 July 2019, 2019(26). DOI: 10.1002/ejoc.201900643.

当今的许多抗癌药不仅具有毒性，而且难以获得和/或价格非常昂贵。此外，肿瘤细胞可能对使用的药物产生抗药性。因此，研究人员研究了分子的生物学特性，以获得具有最佳特性的新抗肿瘤药物。寻找此类药物的常用方法之一是测试已经显示出抗肿瘤活性的物质的类似物。此类物质尤其包括抑制（“关闭”）Hsp90蛋白的异噁唑衍生物，而Hsp90蛋白对于肿瘤细胞的生存是必需的。然而，由于合成方法的复杂性，这类异噁唑衍生物化合物是难以获得的，反应特别需要完全无水条件，并且试剂昂贵且有毒。

RUDN大学的化学家Viktor Khrustalev和他的同事们开发了一种合成这些物质异构体的方法，所谓异构体就是这些化合物的原子组成相同，但原子在空间中的排列不同的化合物。以容易获得的芳基硝基甲烷类（arylnitromethanes）和氯乙酰胺类(chloroacetamides）的衍生物作为原料，并且反应在常压下进行，反应温度不超过80℃，而且无需无水条件。

所得物质具有抗癌活性，但与原型化合物不同，它们不抑制Hsp90蛋白。它们的作用机理是基于细胞分裂过程的不稳定，因为它们阻止了微管的形成，而微管在细胞分裂的过程中很重要。紫杉醇衍生物是最常用的抗肿瘤剂之一，具有相同的作用机理。基于科学家获得的化合物，有可能创造出替代昂贵，难以获得且剧毒的紫杉醇衍生物来对付癌症。更多信息请注意浏览原文或者相关报道，如化学家提出了一种绿色合成氧杂蒽衍生物的新方法（Chemist proposes new method for green synthesis of xanthene derivatives）等。

Abstract

3,4‐Diaryl‐isoxazole‐5‐carboxamides 6, structural analogues of heat shock protein inhibitors, were obtained by a simple scalable rearrangement of intermediate 3,4‐diaryl‐5‐carboxamido‐isoxazoline N‐oxides 5. In contrast, base‐catalyzed recyclization of 3,4‐diaryl‐5‐(ethoxycarbonyl)isoxazoline N‐oxides 9 unexpectedly yielded 5‐hydroxy‐1,2‐oxazin‐6‐ones 17.

A simple scalable procedure for the synthesis of 3,4-diaryl-isoxazole-5-carboxamides 6 under mild conditions from readily available material was developed. The targeted compounds 6, structural analogues of heat shock protein inhibitors, were obtained by the rearrangement of intermediate 3,4‐diaryl‐5‐carboxamido‐isoxazoline N‐oxides 5. In contrast to carboxamido‐isoxazoline oxides 5, base‐catalyzed recyclization of 3,4‐diaryl‐5‐(ethoxycarbonyl)isoxazoline N‐oxides 9c unexpectedly yielded 5‐hydroxy‐1,2‐oxazin‐6‐ones 17c instead of ethyl 3,4‐diaryl‐isoxazole‐5‐carboxylates 10. Crystal and molecular structure of 4‐(2,5‐dimethoxy‐3,4‐methylenedioxyphenyl)‐5‐hydroxy‐3‐phenyl‐6H‐1,2‐oxazin‐6‐one 17c was established by single‐crystal X‐ray diffraction study. In a phenotypic sea urchin embryo assay, carboxamide 6f showed moderate antimitotic antitubulin activity compared to 5‐unsubstituted 3,4‐diarylisoxazoles 15, which featured strong microtubule destabilizing effect.