文|菠萝

（一）

前段时间有个爆炸性新闻，美国和德国的两个团队，同时在《自然》杂志上发表论文，展示了针对肿瘤的“个性化疫苗”临床试验，取得重大突破。

两个试验都是针对黑色素瘤，都是选取的3期或4期的中晚期患者，复发高危人群。

结果让人欣喜，两个团队都显示，一大半的患者在接种疫苗后，肿瘤没有复发，即使复发的患者，一部分在使用PD1免疫疗法后，肿瘤也再次消失！

重要的是，使用疫苗的患者，体内针对癌细胞的特异免疫反应大大增强！

据我所知，这是第一次临床证明“个性化癌症疫苗”的效果！我们真正唤醒了人体内自带的抗癌武器。

各种号称提高免疫力的东西，比如冬虫夏草，燕窝，海参，酵素等，都没能做到这件事情。

（二）

几十年来，“癌症疫苗”一直是抗癌领域的梦想。

疫苗广义分为两种，预防性疫苗（发病前使用）和治疗性疫苗（发病后使用）。

我们现在讲“癌症疫苗”，主要指治疗性疫苗：癌症发生后，用于激活免疫系统攻击癌细胞，控制癌症的生长，或者用于杀死肉眼看不见的癌细胞，防止复发。

想象一下，给一针疫苗，肿瘤就缩小，或者肿瘤就不复发，该是多么美好的世界！

但在过去几十年，很多人尝试，但是效果都不好。

为什么？

随着对癌症多样性的理解，大家发现了线索：每个人的癌症都不一样！

乙肝疫苗对大家都有效，是因为大家的乙肝病毒本质都一样。同一个疫苗，不管用在什么人身上，所激发的免疫反应，都能对抗乙肝病毒。

癌细胞不行。

由于没有俩人的癌细胞是一样的，因此不同患者需要激活不同的免疫反应，才会有效。以往，科学家专注开发广谱疫苗，期待像乙肝疫苗一样，大家都可以用。

事实证明不好使。

必须要根据每个人的肿瘤特点，定制“个性化疫苗”。

（三）

那么问题来了，“个性化疫苗”到底是什么原理呢？

这里面涉及一个重要的概念：肿瘤新抗原（Tumor Neoantigen）。

什么是肿瘤新抗原？

我们都知道，癌细胞是基因突变的产物。

人的每个细胞里，DNA用T，C，G，A字母（足足30亿个！），拼写出了一部完美的文学作品：“人体细胞生命指南”。

这个指南，告诉细胞什么时候分裂，什么时候迁移，什么时候死亡。维持着人体正常运行。

但癌细胞不老实，它通过改变T，C，G，A的排列顺序，来修改这个指南，导致不该分裂的时候分裂，不该迁移的时候迁移，甚至获得永生。

打个比方，正常细胞指南的一部分是这么写的：

“鹅，鹅，鹅，曲颈向天歌，白毛浮绿水，红掌拨清波。”

有些细胞发生了突变，变成了：

“菠萝，菠萝，菠萝，曲颈向天歌，白毛浮绿水，红掌拨清波。”

“菠萝”正巧有强大能量推动细胞生长，它就是所谓的致癌驱动突变，这个携带新指南的细胞，就成了癌细胞。

这时候，如果人体免疫系统能及时发现这个指南出错了，癌细胞就会被干掉。但很不幸，由于种种原因，免疫系统很多时候识别不了驱动突变。

或许因为“菠萝”看起来人畜无害，被漏掉了。癌细胞因而生长起来了。

没办法了么？

也不是。癌细胞的突变通常不会这么精确，它在把 “鹅”变成“菠萝”的时候，也会随机改变一些看似无关紧要的词（DNA）。

比如张三的癌细胞会变成：

“菠萝，菠萝，菠萝，曲颈向天歌，白板浮绿水，红掌拨清波。”

而李四的癌细胞会变成：

“菠萝，菠萝，菠萝，曲颈向天歌，白毛浮绿水，红中拨清波。”

白板也好，红中也好，本身对癌细胞生长没有影响，纯粹只是个副产物。我们要设计靶向药物，肯定是针对“菠萝”，而不会管“白板”和“红中”。

但最近研究发现，这些看似无关紧要的突变，竟然是治愈癌症的关键！

原因，是正常细胞的生命指南中没有麻将，因此免疫细胞天生就知道，如果看见麻将牌，这个细胞肯定不正常！

结果碰巧，癌细胞把“毛”突变成 “板”，“掌”变成“中”，居然拼出了“白板”和“红中”！

这意外帮助免疫细胞识别了癌细胞。

它们俩，就叫做肿瘤新抗原。

也有些时候，主要致癌突变（比如这里的“菠萝”），本身就是新抗原。但目前研究显示，绝大多数肿瘤新抗原，都是以往被多数科学家完全忽略的“突变副产物”。直到最近，大家才意识到其重要性。

最近很火的PD1免疫药物，也是因为激活了针对肿瘤新抗原的免疫细胞，才产生了特异，而且能持久的疗效。

大家还可以看出很重要的一点：虽然患者的主要突变都是“菠萝”，但每个患者的新抗原是不同的，有的是“白板”，有的是“红中”，也有的是“幺鸡”。

激活对抗白板的免疫细胞，对携带“红中”突变的癌细胞是无效的。

这就是为啥必须要个性化激活免疫系统。

（四）

这次的“个性化疫苗”，就是要根据每位患者携带“红中”还是“白板”，来定向刺激免疫细胞。

它大概分为4步：

第一步：通过深度基因测序，比较每位患者的癌细胞和正常细胞，从而获取所有突变信息（找到所有被改变的指南文字）。

第二步：通过生物信息学预测，找出突变里可能的“新抗原”（找到所有可能拼出来的麻将牌）。

第三步：合成特异的“新抗原”，做成疫苗，注射到对应患者体内，刺激他们体内特异的针对新抗原的免疫反应。

第四步（看不见的）：患者体内产生的特异免疫反应，干掉携带对应新抗原的残留癌细胞。

说起来简单，做起来难。

“个性化疫苗”是顶尖的生物技术，需要各方面人才通力配合才可能实现。这次试验中，为每一位患者制备定制化疫苗，平均要花3个月！

未来，这个技术如果要推广，必须显著缩短时间。一方面，时间太长，很多晚期患者可能等不了，另一方面，时间越长，成本就越高。

（五）

菠萝虽然激动，但不会像某些自媒体一样，大喊“美国（或者澳洲）逆天！人类已经攻克癌症！”

这还是个早期科学试验，患者比较少，也没有对照组。

另外，技术上依然有很大提高空间，尤其是第二步：生物信息学预测“新抗原”，现在成功率依然不高，我们可能错过了很多重要的，能引起很强抗癌免疫效果“新抗原”。

但即使有这样那样的问题，毫无疑问，这次黑色素瘤疫苗的初步成功是一件大事儿。将会刺激更多的人力，物力，财力投入到这个新兴领域。

理论上，这种方法可以用于任何癌症，如果成功，将带来是一种全新的癌症免疫疗法。尤其在预防癌症复发上，价值无限。

让我们一起期待结果在更大规模临床试验中被证明，一起期待中国本土出现这样的高科技公司，一起期待抗癌领域的游戏规则被改变！

（图片来自网络）

参考文献：

1:An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. [Epub ahead of print]

2:Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. [Epub ahead of print]

3:Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. Science. 2015 May 15;348(6236):803-8.

作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。著有《癌症.真相：医生也在读》，荣获“2015中国好书”，第十一届文津图书奖。联系作者：checkpoint_1@126.com

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