共生细菌与肠道神经系统

人类胃肠道系统由1,000种不同种类的细菌组成，它们之间存在着共生关系。这种多样的微生物集合被称为“微生物群（microbiota）”，而它们的遗传物质被称为“微生物组（microbiome）”。共生微生物群在出生后不久就在哺乳动物的肠道和其他体表定居，并在个体的一生中一直存在。在健康成人中，人肠道细菌主要由五个细菌门组成：厚壁菌（79.4%）；拟杆菌（16.9%）；放线菌（2.5%）；变形菌（1%）；疣状菌（0.1%）。尽管细菌是最具代表性的生物实体，但真菌、古细菌和病毒创造了肠道微生物群的“稀有生物圈”。以肠道内微生物种群的高度多样性和丰富度为标志的健康平衡状态被定义为优生。一系列因素，包括高度加工食品的饮食、缺乏规律的睡眠和一些疾病，都可以改变微生物群的多样性和丰富度（失调）。益生菌状态与多种病理状况有关，如心血管疾病、肥胖、糖尿病、炎症性肠病和肺动脉高压。

长期以来，人们一直认为肠道微生物群的唯一控制是通过迷走神经系统和肠神经系统实现的。令人惊讶的是，已经证明，即使迷走神经系统和肠神经系统在肠-脑轴中是基本的，微生物群在神经系统萌芽的免疫、内分泌和神经内分泌成熟中起着关键作用。值得注意的是，所有的参与者（迷走神经系统、肠神经系统和微生物群）在对脑传入的贡献中都是共同主要的。例如，鼠李糖乳杆菌JB-1调节小鼠焦虑样行为和γ-氨基丁酸（GABA）介导的神经传递的能力在迷走神经切断术后丧失，长双歧杆菌NCC3001产生的抗焦虑作用在迷走神经切断术后小鼠中缺失，表明迷走神经系统和肠神经系统在细菌调节中的基本作用。另一方面，在迷走神经切断术后，轻微的胃肠道感染会产生焦虑，并可能对大脑产生直接影响。

肠道微生物群合成不同的代谢物，即酯类、血清素、色氨酸和各种可能影响大脑的脂肪酸。已经证明，肠道微生物群产生的间接效应影响5-羟色胺能传递，调节色氨酸，与肠道微生物群对照组相比，雄性无菌小鼠的色氨酸浓度更高，后者也显示出更高的海马5-羟色胺浓度。

已经很好地证明，微生物群产生短链脂肪酸代谢物，即丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐。它们对无菌小鼠的小胶质细胞修复有直接作用。此外，短链脂肪酸影响至少两个在全身具有广泛调节作用的分子信号系统：组蛋白去乙酰化和G蛋白偶联受体。短链脂肪酸是组蛋白去乙酰化的天然抑制剂和特异性G蛋白偶联受体的激活剂。帕金森氏病中发现了组蛋白去乙酰化过量方向的不平衡。G蛋白偶联受体是一种跨膜蛋白，是细胞将外部信号转化为细胞内信号的重要途径。短链脂肪酸在没有其他已知配体的情况下激活两种特定的G蛋白偶联受体（GPR41和GPR43）。GPR41在人类交感神经节中含量丰富，丙酸对其的激活可增加交感神经系统的流出，膳食纤维（富含短链脂肪酸）可增加基础代谢率并帮助控制肥胖。已经证明，丙酸盐和丁酸盐给大鼠成神经细胞后，酪氨酸羟化酶（去甲肾上腺素的限速酶）和多巴胺合成增加。