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好药是怎么来的? 精选

已有 5726 次阅读 2018-6-21 20:19 |系统分类:科普集锦

本文以治疗慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)和支气管哮喘(哮喘)常用的长效支气管扩张剂噻托溴铵为例,从专业的角度来谈谈一种好药是如何进入临床实际应用的。首先申明,本人永远不会替任何一种不良药物站台帮闲,我不干这种有悖于职业道德的事。

200211月,德国勃林格殷格翰公司研发的噻托溴铵干粉吸入剂(思力华)首次在欧洲上市,之后一直广泛用于治疗慢阻肺、慢性支气管炎和肺气肿患者。多项临床随机对照研究(RCT)都得出了一致的结论,即噻托溴铵能改善慢阻肺患者的症状、提高运动耐力、改善生活质量并降低急性加重频次(Thorax 2006; 61: 854-862)。随后,著名的UPLIFT研究(N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554)以前所未有的强有力证据显示了思力华在慢阻肺治疗中的作用。由于思力华在慢阻肺治疗中的强大作用,多国的相关指南或者专家共识一致推荐噻托溴铵作为治疗慢阻肺的一线用药。

随着思力华在慢阻肺治疗中的广泛应用,人们开始关注其安全性,特别是与心血管事件的发生及死亡率的增加是否相关。2007年噻托溴铵的生产厂商向美国FDA提交了噻托溴铵有可能增加中风风险的报告(N Engl J Med 2010; 363: 1097-1099)。这份报告是在对29RCT研究中不良事件汇总分析后提出的。然而针对药物不良事件的汇总分析虽然揭示了大量的不良事件,但汇总分析中存在的大量混杂因素。他们所带来的内在的局限性和不确定性,使得无法对药物的安全性作出全面、公正的判定。

2008年,Singh等在《美国医学会杂志》发表了一篇基于17RCT研究的Meta分析,将噻托溴铵是否导致心血管事件以及死亡率增加的争论推向了一个高潮。这篇Meta分析纳入了11项噻托溴铵干粉吸入剂的研究、1项噻托溴铵软雾吸入剂的研究和5项异丙托溴铵的研究,发现吸入抗胆碱能药物显著增加心血管疾病导致的死亡、心肌梗塞或中风的风险(JAMA 2008; 300: 1439-1450)。

Meta分析关于噻托溴铵副作用的结论与UPLIFT研究截然相反。在为期4年的研究过程中,患者的死亡资料,包括脱离研究患者的重要数据都以前瞻性方法收集齐全,而且死亡原因由独立的委员会裁定。UPLIFT研究显示,在长达4年的研究期间,噻托溴铵并没有增加心肌梗塞的发病率,也没有增加心血管疾病相关死亡率或者全因死亡率。

由于UPLIFT研究和Meta分析结果大相径庭,美国FDA20091119日组织召开了一次专家会议,会议专门讨论噻托溴铵的安全性。12名与会专家认为Singh等论文中涉及的研究方法存在一定的缺陷,正是这些缺陷导致两个研究的结论相左。这些缺陷包括:对于纳入Meta分析研究的选择存在偏倚(即只有那些报道心血管事件的RCT研究才会被纳入Meta分析)、缺乏对随访时间的评估、治疗组和安慰剂对照组之间的患者脱失率不平衡、在许多研究中缺乏脱离研究者的不良事件资料、将长效和短效抗胆碱能药物的资料合并为一组分析等等。经过讨论,专家们最终投票决定采信UPLIFT研究的结论,即:噻托溴铵不增加心血管事件及其相关的死亡率(N Engl J Med 2010; 363: 1097-1099)。

几乎与思力华命运相同,勃林格殷格翰公司2007年秋推出了噻托溴铵软雾吸入剂(能倍乐)后,其安全性也成为业界关注的焦点。临床研究表明噻托溴铵软雾吸入剂在疗效、药代动力学和安全性上可与噻托溴铵干粉吸入剂媲美。但2011Singh等在《英国医学杂志》发表的另外一篇专门针对能倍乐的Meta分析,再次诟病噻托溴铵的安全性。该Meta分析从其中5项研究得出结论,能倍乐增加患者的死亡风险达52%BMJ 2011; 342: d3215)。

随后,Beasley5名来自新西兰、英国和美国的学者在BMJ上发表的文章,呼吁应在全球范围内封杀噻托溴铵软雾吸入剂(BMJ 2012; 345: e7390)。来自南非开普敦大学的Batema则反对Beasley的观点,极力主张不应盲目封杀能倍乐(Eur Respir J 2013, 42: 590-593)。他认为噻托溴铵干粉吸入剂的使用实际上标志着慢阻肺管理进入了一个崭新的时代,噻托溴铵带给患者无可争辩的临床裨益使得噻托溴铵在慢阻肺治疗药物市场处于事实上的龙头地位。虽然确有一些研究结果显示噻托溴铵软雾吸入剂增加心血管死亡风险,但根据当时研究得出的结论存在缺陷,例如:安慰剂组患者脱失率高于治疗组;Singh等的Meta分析纳入了6RCT研究而结论由5项研究得出,而被排除在外的第六项研究是一项为期6个月的研究,纳入了805名患者,治疗组死亡人数为2人,对照组则达到5人,有利于噻托溴铵的研究被排除在外;另外不同的研究结论存在不一致性,安慰剂组的死亡率最低0.77%,而其它研究中安慰剂组的死亡率可达1.5%-2.5% 甚至更高。为回答以上问题还需要头对头的RCT研究来检验其对心血管事件和死亡风险的影响。

令人欣慰的是,20131017日,《新英格兰医学杂志》发表了TIOSPIR研究的结果(N Engl J Med 2013; 369: 1491-1501)。在这项多中心随机、双盲、平行设计的大规模RCT研究中,研究目的是比较能倍乐与思力华的有效性和安全性。在患者的选择上具有宽泛的纳入标准,切实反映真实世界的慢阻肺患者群。与以往不同的是患有心脏疾病的患者,包括心律失常的患者,只要病情稳定均可纳入研究。总计有17,135例慢阻肺患者被纳入了研究,随机分成3组:吸入能倍乐2.5 μg/日、5 μg/日、吸入思力华18 μg/日。结果表明,经过2-3年的随访,与思力华相比较,两种剂量的能倍乐均不增加死亡风险。TIOSPIR研究的结论非常简单:能倍乐无论是吸入大剂量(5 μg)还是小剂量(2.5 μg)其安全性与吸入18 μg的思力华都相同。既然思力华是安全的,那么能倍乐也是安全的。

正如JenkinsTIOSPIR研究在同期杂志发表的社论中所言,TIOSPIR研究的科研设计是严谨的、实施过程是审慎的、随访是认真的、患者的纳入标准是恰当的,因此有理由相信,TIOSPIR研究结论是毋庸质疑的(N Engl J Med 2013; 369: 1555-1556)。如此高质量的临床研究结果,必将帮助那些原先因为担心副作用而对能倍乐心存疑虑的医生和患者迅速恢复信心。

过去3年以来,国内外关于慢阻肺最重要的临床研究肯定是,广州呼研所钟南山院士和冉丕鑫教授于2017年发表的TIE研究(N Engl J Med 2017; 377:923-935)。在TIE研究出国出来之前,相关的指南将噻托溴铵推荐用于治疗存在较高风险和症状较重的慢阻肺患者。TIE研究最大的贡献在于提供强有力的证据指出,即使是轻症慢阻肺患者也有必要使用噻托溴铵控制症状,即所谓干预前移。这是中国医生对呼吸医学科学进展的重大贡献,值得为之自豪。

综上所述,多项大规模RCT证实了噻托溴铵不增加心血管事件和死亡的风险,证实了噻托溴铵的安全性和有效性。本文的核心意思是,一种药物在研发出来之后都必须经过严格的科学研究,证实为临床有疗效,毒副作用在可以接受的范围之内,方能放心推广应用于治疗有使用适应症的患者。反过来说也是正确的,对于那些未经过规范临床试验证实为确切有效、适应症不明确,毒副作用未明的药物,唯一正确的态度是敬而远之。



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