——Neuroligins蛋白翻译后水解切割的重要机制

Neuroligins（Nlgs）是一类突触后单跨膜蛋白，具有与乙酰胆碱酯酶同源的胞外结构域。Nlgs与它的配体neurexins（Nrxs）通过细胞外α/β水解酶折叠结构形成异嗜性粘附复合物。因此Nlgs可以组织突触前和突触后结构，在突触的发育和功能中发挥着重要作用。

Nlgs的细胞内区域可以与几种突触后分子如PSD-95相互作用，从而将突触后蛋白质募集到突触位点。Neuroligin基因的遗传突变与许多神经发育障碍如自闭症等有关。例如Nlg3中的R451C突变和Nlg4中的R87W突变。这些突变改变了海马和皮质的突触功能。然而，突变引起Nlg功能缺陷的确切机制仍不清楚。

在2017年第3期JMCB出版的题为“Proteolytic cleavage is required forfunctional neuroligin 2 maturation and trafficking in Drosophila”的文章中，东南大学的谢维教授课题组提出，调节Nlgs蛋白质成熟、转运和活性的关键生物过程是蛋白水解切割，突变体Nlgs的异常蛋白质成熟过程和错误的定位可能是自闭症等相关疾病的发病原因。

已有报道表明，多种Nlgs存在着局部蛋白水解。啮齿动物的Nlg1通过ADAM10 / MMP9在突触上进行活性依赖性的蛋白水解切割，可能负调节突触重塑。Nlg3的分泌的N-末端片段（NTFs）可能在经历蛋白水解切割后通过PI3K-mTOR通路促进胶质瘤细胞增殖。Nlg细胞外结构域与AChE具有同源结构，也通过蛋白水解切割在凋亡中起重要作用。总的来说，水解切割是NLGs翻译后的重要一环。因此，迫切需要确定蛋白质水解切割修饰是否涉及NLGs成熟和转运。

该研究组在果蝇中检测到了较小分子量的Nlgs。在果蝇的四个Nlg同系物中，果蝇neuroligin 2（DN1g2）和DN1g3都具有全长和部分长度两种形式。研究者发现，与啮齿动物的Nlgs不同，DNlg2在内质网（ER）中被切割，而不是在突触裂隙中裂解。DNlg2的裂解在果蝇中普遍存在，并在整个发育过程中发生。全长的DNlg2蛋白不成熟，通过与ER伴侣蛋白BiP的关联保留在ER中并且不起作用。水解切割过程需要的是包含Y642-T698的区域。切割后产生成熟的C末端，而不是全长DNlg2蛋白定位到突触并促进突触发育。反之，不用全长的或未剪切的DNlg2，仅用DNlg2的C-末端片段即可逆转dnlg2敲除所导致的GluRIIB减少和神经肌肉接头功能缺陷。

有趣的是，在DNlg2蛋白中曾被报道有一个突变R598C与自闭症相关。研究者发现这一突变会引起DNlg2蛋白的水解切割缺陷和ER输出障碍，揭示了自闭症发病机制与Nlgs错误的蛋白水解切割之间的关系。这些结果在Nlg蛋白水解切割的机制和功能方面取得了重大进展，有助于人们了解潜在的自闭症发病机制。