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PDI---Apoptosis---Neurodegenerative Disease 精选

已有 6085 次阅读 2010-11-27 15:49 |个人分类:journal club|系统分类:论文交流| apoptosis, disease, PDI, neurodegenerative

以后看到有趣的文章就顺便上来写写笔记

 

昨天看了Nature Chemical Biology 上的一篇文章, http://www.nature.com/nchembio/journal/v6/n12/full/nchembio.467.html

 

据我所知,这是第一次发现我现在做的蛋白(Protein disulfide isomerase) 能直接通过线粒体诱发细胞凋亡(而不是通过ER stress那条通路)。

 

先简单介绍一类病,Protein folding disease。这类病很有趣,最早被发现的是疯牛病(prion disease),发现者也因此获得过诺贝生理医学奖。这个病简单的说是由于prion蛋白错误折叠导致的,随后,有很多病被发现有类似的机制,如Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease等等,都可能由于某种特定的蛋白错误折叠而导致。

 

回到这篇文章,说白了,这个工作是筛药的一个工作,针对Huntington疾病筛出了一些药物,然后阐述了这类药物的效用机理。

 

具体的,首先,你得有个病理模型。作者在细胞里表达有突变的huntingtin蛋白,这个突变体会在细胞内错误折叠形成聚集,进而诱发细胞凋亡。

 

然后,作者用一系列的化学小分子处理细胞,筛选出五种化学药物能抑制含有突变体细胞的凋亡

 

工作到这儿并未停止,很自然的会问,这些化学药物的保护机理是什么呢?于是作者试图寻找这类药物的靶点蛋白。

 

作者将其中一个药物进行了化学修饰,加了一个炔基。这样它可以特异的与叠氮化的荧光素反应。然后通过这个荧光素的抗体,作者捕获到药物的靶点蛋白 PDIA1 和PDIA3。 PDIA1就是protein disulphide isomerase, PDIA3 是ERp57。

 

PDI 是在ER里的,怎么会和细胞凋亡扯上关系呢?

 

作者发现在huntingtin错误折叠的细胞内,PDI会聚集在ER中靠近线粒体的地方(MAM,mitochondria associated membrane)然后通过调节Bax/Bak的多聚化诱发细胞凋亡,而他筛出来的药物能抑制PDI的活性,抑制细胞凋亡。

 

最后作者在小鼠大脑中测试了他的药物效果,和细胞实验一致。并且尝试了另一种疾病,Alzheimer's disease.,发现在这种病中,将PDI通过RNAi降低表达能挽救神经细胞。所以,PDI可能是这类病的一个通用的调控细胞凋亡的点。

 

好了,文章完了。做得很系统。只是我很奇怪,Huntintong病的蛋白聚集发生在细胞质中,怎么能影响到ER里PDI的定位呢?如果没记错的话,Alzheimer病的聚集好像都在细胞外了(?)也不知如何影响PDI。当然大部分蛋白都要通过ER折叠然后分泌,或者这种在细胞质或细胞外的蛋白聚集对整个Protein 合成,折叠,转运产生了影响,进而影响PDI。

 

MAM到是个非常有趣的区域。今年在意大利开会的时候就遇上了一个加拿大的副教授,做MAM的一些事情。和他还发生了一些囧囧的事,他在会上给了个报告,当时我可能没太在意,没记住他。因为当时还没看过他的paper,没听过他的名字。吃饭的时候遇上他,还去问他做什么的(囧),然后还问他有没有poster(囧),呵呵,听报告不认真阿。不过,他很好,后来还主动找到我,让我给他介绍我的poster。

 

有时间读读他最近的paper,他有关注ER folding和Mitochondria的联系,如

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20670942 

Rab32 modulates apoptosis onset and mitochondria-associated membrane (MAM) properties

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20430008

Oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum: tight links to the mitochondria-associated membrane (MAM).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20186508

Ero1alpha requires oxidizing and normoxic conditions to localize to the mitochondria-associated membrane (MAM).



http://blog.sciencenet.cn/blog-245149-387976.html


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