微针给药系统简述

 ——郭雷

  今天偶尔看到《CDC研发可对抗麻疹的小型可穿戴疫苗贴片》这篇文章，内心不仅为之震动。疫苗贴片再熟悉不过的概念，之前一直称之为“微针贴片”。虽然一直被认为将要颠覆传统的注射疫苗给药方式，但由于技术尚不成熟，一直有些默默无闻。2014年底礼来曾斥资$4.4亿与美国生物制药公司Zosano签署了一项全球独家授权协议，开发骨质疏松症微针贴片ZP-PTH。目前，ZP-PTH已顺利完成重度骨质疏松症II期临床，准备进入III期临床。但是与铺天盖地的免疫疗法，移动医疗、大数据相比，仍是默默无闻的小角色。今天突然冠以“小型可穿戴”疫苗贴片之名，顿感身价倍增。不知微针是否可借可穿戴设备这一时髦名称风靡一把。

   其实微针给药系统已经研究多年，起初曾对微型针头贴片系统用于糖尿病药物胰岛素的递送寄予厚望，但是真正大规模应用的仍在疫苗领域（表1），目前处于领先地位的仍是Zosano和3M。

   本人曾随中科院理化所高云华研究员，研究微针疫苗给药系统三年，现在来简述一下微针的主要应用方式。

   Gerstel 和 Place 在 1976 年首先提出了微针经皮给药的概念。但是直到二十世纪九十年代，随着微加工技术的发展，低成本大批量的微针生产才成为现实。虽然理论上微针的长度只需要 15~20μm 就可以刺穿人的皮肤角质层，但是由于皮肤具有良好的弹性及可伸缩性，而且不同年龄的人以及不同的皮肤部位的皮肤角质层厚度差异比较大，因此为了保证微针可以有效的刺穿不同类型的皮肤，实现有效的经皮给药，微针的长度要远长于 20μm 但是一般要小于 1mm。微针的材料也有最初的金属微针逐渐发展为由可溶性材料制作的可溶解微针。

   微针的种类主要分为两种：空心微针和实体微针

 空心微针

（图 1）,是使用微加工技术制作的长度小于 1mm 的中空针头，用来将液体疫苗制剂通过针头注射入皮肤从而实现经皮给药。最早使用的空心微针是 McAllister 等人在二十世纪八十年代使用硅制作的长度约 150μm 的微针。

   实心微针

实心微针（图1）在疫苗的经皮给药应用中主要有两种方式：“poke and patch”和 “coat and poke”。最初的实心微针是由钛、硅、不锈钢、玻璃等材料制作而成，但是在使用中由于存在微针折断残留在皮肤中的风险，而且这些材料都无法在皮肤中被降解成无毒物质。因此在随后的研究中，开始使用可降解但不易溶于水的高分子聚合物材料制作出可适用于经皮给药的实心微针，如PLGA、PGA、PLA等材料。实心微针的形状主要为金字塔形或者是圆锥形，微针长度在150~1000微米之间。

   poke and patch

poke and patch是实心微针最早应用于经皮给药时的使用方法，简单说就是将微针预处理皮肤后取走，然后将含有药物的凝胶贴片或者液体制剂敷到微针预处理区域，使制剂中药物通过皮肤上微针预处理后留下的针孔扩散渗透入皮肤中 完成药物的经皮给药。缺点，不好精确控制给药剂量。

coat and poke（又称coated microneedles）是用含有疫苗的涂布液，将疫苗涂布在微针阵列针尖表面制作得到涂布针，当涂布针作用与皮肤后，针尖表面载有的药物将迅速溶解释放到皮肤内。与poke and patch方法相比coat and poke方法可以相对精确的控制在经皮给药过程中的给药剂量，而且使用更简单，给药时间也缩短至几分钟。但是缺点是，针尖载药量容易受微针形状及微针阵列中微针数量的影响。

poke and release（可溶性微针）是指由水溶性材料为基质制作而成的仅在微针针体含有疫苗的微针贴片。既可以提高载药量，又可以根据材料将微针设计为快速给药或者缓释给药方式。现在常用的水溶性高分子材料主要有：CMC、PVP、PVA/PVP混合材料、蚕丝蛋白、硫酸软骨素、透明质酸钠以及多糖等材料。

图1 微针主要分类

表1  微针经皮给药技术

* MTS: microstructured transdermal system.