从进化角度看，高等生物的线粒体可能起源于原始细菌，线粒体的最重要功能是给细胞代谢提供能量，被比喻为细胞的发电厂，因为这里是能量物质被彻底消耗并最终产生ATP的核心场所。线粒体能量代谢最重要的方式是消耗氧气的氧化磷酸化过程，负责这一过程需要一系列的蛋白相互协同发挥作用。而这些参与氧化磷酸化的重要蛋白的编码基因有两个不同的部位，一是线粒体基因，另一个是细胞核的基因。这两类基因表达必须相互协调才可以使线粒体功能正常。研究发现，许多疾病特别是衰老和线粒体有密切关系，甚至可以说人老线粒体先老。那么，研究线粒体为什么会随着衰老而发生功能异常就有可能确定衰老的细胞学原理，从而寻找出可以对抗衰老甚至逆转衰老的手段。

最近哈佛医学院学者在《细胞》（Cell）杂志发表一篇研究论文，正是针对这一研究思路开展的。该研究确定细胞衰老时，线粒体基因来源的氧化磷酸化蛋白普遍出现下调，而这种变化不依赖于PGC-1a/b（我们比较熟悉的写法是PPAR，全称为过氧化物酶体增殖物活化受体）途径，原因是细胞核内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide ，NAD）下降导致低氧诱导因子1a（HIF1-a）集聚。研究的创新性在于认真描述了细胞核和线粒体之间存在的一种重要信息交流模式，细胞核内一种物质水平发生改变，导致一系列变化，并影响到线粒体的基因表达，最终使细胞产生衰老的特征性变化。更重要的是，通过药物提高NAD水平，可以有效逆转这一变化，快速对抗动物发生糖尿病和炎症反应。也就是说他们找到一种可以快速有效逆转衰老的手段，并进行了分子机制的描述和解释。除上述原因外，抗衰老研究一直是生物医学研究的热点领域，虽然有不少学者反对这种研究。

这里所涉及的几个分子给大家解释一下，顺便介绍一下抗衰老研究一些相关内容。虽然关于衰老的观点非常多，但抗衰老研究领域目前最成功的领域是关于端粒的研究，这个方面许多人比较熟悉，也非常容易查找相关内容。另一个比较成功的方面是证明了通过热量限制方法提高寿命，热量限制或者减少能量摄取，更通俗的说法就是别吃饱。这种方法延长寿命的作用是唯一明确的，大量研究通过细菌、线虫、老鼠、猴子都先后证明热量限制确实可以延长寿命。由于关于寿命研究的特殊性，一直没有确认人类是否一定有效。不过，人类研究发现，通过热量限制确实可以对抗许多衰老相关疾病，因此推测也是有效的。至于为什么热量限制可以延长寿命，比较一直的看法是这种处理可以提高细胞内的一种物质NAD含量，而NAD是细胞内一种脱乙酰酶Sirt1的激动剂，Sirt1的作用是许多重要蛋白如PPAR和染色体组蛋白发生脱乙酰化，这种作用可以导致众多重要功能蛋白表达发生变化，这些功能蛋白变化可让细胞发挥更有效的功能，也就是说可以让细胞更年轻。有意思的是，自然界中存在一种物质是这种Sirt1有效激动剂，这种物质就是大量存在于葡萄皮中的白黎卢醇。也就是说，我们可以通过摄取白黎卢醇达到长寿的目的。不少人研究这个物质的抗衰老和抗衰老相关疾病的研究，这个分子曾经十分辉煌，记得十年前在CNS每个月都见到这个分子的身影。因为这个分子，许多人推荐多喝红葡萄酒，因为里面这个东西含量不少，其实如果不是长期大量喝，到底有没有效果，可能不好确认。曾有研究人员提示，要达到通过这个物质实现抗糖尿病的效果，每天要喝10瓶红葡萄酒，那么这显然不能采用。

Sirt1其实是一个大家族的成员，这次的研究，研究人员发现，他们的手段可以上调整几乎所有的所有 7 个相关基因的表达。说明他们使用的药物更剧烈，但更剧烈不等于更理想，因为这些基因的功能十分重要，弄不好长寿的目的没有实现，其他的问题出来了。所以这个手段的应用仍需要很长的研究道路。

这个研究中提到一个蛋白是HIF1-a，这也是一个著名的蛋白，从名字就可以知道其功能。将Sirt1和HIF1联系起来是本研究很重要的特点和创新，这一点相信作者也心理明白，也是他们将文章名称写成假低氧模式的原因。低氧诱导因子确实就是在低氧环境下可以增加的一种蛋白，这是美国科学家在40年前发现的，当这种蛋白增加时，例如低氧或疾病状态，可以启动大量能耐受低氧蛋白表达。这是该分子好的一面，但另一方面这个分子有一些重要的靶分子，例如血管内皮细胞生长因子VEGF，这个分子可以促进血管的增生。这对缓解低氧有价值，但对促进肿瘤生长也有作用。所以就有人开发出针对VEGF受体的单克隆抗体，专门对付血管胡乱增生的疾病。例如肿瘤和视网膜血管增生，听说很值钱。如果衰老真的象本研究所解释的存在假性低氧的情况，也许人们平时采用的吸氧确实有抗衰老的价值。

文章和故事介绍好了，似乎忘记一个重要信息，这个研究他们用的是什么药物，弄出这么大动静，请阅读原文。

原文检索：

Declining NAD(+) Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial .pdf

Ana P. Gomes, Nathan L. Price, Alvin J.Y. Ling, Javid J. Moslehi, Magdalene K. Montgomery, Luis Rajman, James P. White, João S. Teodoro, Christiane D. Wrann, Basil P. Hubbard, Evi M. Mercken, Carlos M. Palmeira, Rafael de Cabo, Anabela P. Rolo, Nigel Turner , Eric L. Bell, David A. Sinclair. Declining NAD + Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging. Cell, 19 December 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.037