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马克思——关于marker（马克）的思考
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月高悬，沙如雪，夜深千帐灯。军营里，主客相逢，正要把酒言欢。客人头领接过主人献来的盛在头盔中的美酒，正要一饮而尽。身后却转过一名随从，拿出手中的银针，往那头盔探去。眨眼间，雪白的银针上罩上一层黑霜。客人大叫一声
“好歹毒”，把酒朝对方泼去。主人早有准备，一闪身，轻描淡写地躲开了，身后的手下却被酒淋在脸上身上，杀猪一般叫了起来。这是电影电视剧中常见的桥段。银针被用来检查剧毒，比如砒霜，有一定科学根据。古代的砒霜不纯，常含有硫和硫化物，能和银反应，生成黑色的硫化银。银针，作为一种标记物（marker）能被用来鉴别毒物，使人免受其害。
除了银针，还有各种各样的marker，它们有什么共同之处呢？我觉得可以这样来理解：marker啊，是一架长长的桥，现象在这头，本质在那头。所谓的marker，就是连接现象和本质的桥，是信息的载体。
衡量marker有一些指标，最主要的是忠实和效率。忠实，就是本质和现象之间的信息传递不失真；效率，就是用marker来揭示本质的难易程度。需要强调的是，marker不可能兼顾忠实和效率。因为增加忠实度需要靠更多的手段，这必然降低效率。比如DNA聚合酶可以用模板来扩增DNA，有两种聚合酶，taq酶的忠实性较低，效率还可以；而pfu酶具有额外的3’—5’外切酶活性，增加了忠实度，但是效率也下降了。
生物学研究，说白了就是透过千姿百态的生物学现象来了解生物的本质，当然少不了Marker。今天就谈谈生物学中的marker。
从第一次进实验室的难忘记忆说起——分子生物学中的marker
我在进入实验室的第一天就跑了块DNA凝胶，却忘记了上标记DNA大小的marker。DNA marker就是已知大小的DNA片段，通过比较它和我们感兴趣的DNA片段，能容易的知道未知DNA的大小。这是我对marker的最初印象。后来接触了越来越多的marker，比如跑蛋白电泳的蛋白marker，可以用来发现感兴趣的蛋白的大小。
生物实验中有要用到各种模式动物，比如老鼠。这些老鼠有很多类型，尤其还有很多转基因的老鼠。鉴定它们的身份是实验室很常规也很耗时的工作。幸运的是，很多DNA序列在不同品系的老鼠中是不同的，通过检查这些DNA，就可以知道哪些老鼠是哪些品系。这些DNA就被用作确定老鼠身份的marker。就像我们习惯上会根据一个人的皮肤，头发，眼睛的特征来判断他是白人，黄种人还是黑人一样。
天才少年革新肿瘤检测？——细胞生物学中的marker
上面谈到的marker是非常简单，主要用来指导基础研究。Marker更大的用途在于检测疾病。很多慢性疾病要经年累月才会对人体形成威胁，如果能及早的检测，那么很显然，病人会减少痛苦和费用，增加疗效和生活质量。
肿瘤就是一个例子。很多肿瘤marker已经被鉴定出来。这些marker主要是一些只有在肿瘤中才高表达的蛋白质。所以通过检测这些蛋白，就能够预知肿瘤。比如有一种叫做PSA的物质在血液中的数量能够预警前列腺癌，一种叫mesothelin的蛋白能指示胰腺癌。
肿瘤marker的检测一般是应用Elisa或者Western blot。这是两种检测蛋白的常规手段，都是基于抗原抗体反应。但是这些检测手段不是特别灵敏，有很大的提升空间。很多人致力于提高肿瘤marker检测的灵敏度。
最近有则新闻，说的是一个美国天才少年Jack Andraka发明了一种癌症检测试纸。关于这个试纸的一组数据令人欢欣鼓舞：成本仅3美分，也就是人民币的1毛钱多一点，而常规的检测要800美金，节省两万六千多倍；比Elisa快168倍，灵敏400倍；精确率超过90%。
全球很多主流媒体大肆报道这件事。英国的BBC，美国的ABC，巴尔第摩太阳报，华尔街日报都有报道。中国的互动百科把他列为专门的词条。真的这么牛么？
先看看Jack是如何来设计这个所谓的胰腺癌检测试纸的。首先要说明的是他选择的是前面提到的mesothelin作为胰腺癌marker。他把mesothelin的抗体和一种碳纳米管连起来，然后滴到滤纸上。存在抗体碳纳米管混合物的滤纸能够导电。当把生物样品比如血液，滴到滤纸上，其中的mesothelin就会结合到抗体上，于是碳纳米管的导电性就改变了，通过电信号的变化，就能够得知有多少mesothelin。
这个设计其实没有什么新颖之处。Mesothelin是常见的肿瘤marker；用碳纳米管检测抗原到处也不少见，我的一个邻居，机械工程系的学生，做的就是这个。灵敏的碳纳米管产生的电信号确实会比Elisa要灵敏，快速得多。但是不可能同时兼顾精确性。因为越灵敏的话，假阳性就会越多。而且我实在不理解为什么成本只要3美分。滤纸可能很便宜，可是滤纸上的抗体，碳纳米管的成本都不仅仅是3美分能搞定的，何况检测电信号还需要专门的设备，这部分难道就不算在成本之内么？否则病人如何得知结果呢。另外，用mesothelin来检测胰腺癌本身还有争议。最后，我没有看到这项研究发表在任何科学杂志上。
美少女的艰难抉择和第一个被治愈的艾滋病人——遗传学中的marker
人们之间的DNA大体相同，但是又存在很多细微的不同。这些细微的不同决定了某些人更容易得某种疾病，某些人则不容易得某种疾病。所以，这些特征性DNA（被称为SNPs）可以用来作为疾病早期预防和诊断的marker。
照片中这个漂亮的姑娘叫Allyn Rose。她一个人就负责了才华横溢和貌美如花：她今年只有25岁，拥有政治学的学士学位，在两家律师事务所兼职；她是一名运动健将，12岁的时候赢得美国轮滑冠军，代表自己的大学在很多排球和田径比赛中取得好成绩；她还是一名超模，是2011年马里兰小姐冠军，2011年美国小姐进入前八，2012年美国哥伦比亚特区小姐冠军，她还将在今年竞选美国小姐桂冠。然而，就是她，决定在竞选美国小姐之后接受双侧乳房切除术。
为什么会这样？因为她的家庭中现在已经有3个女性死于乳腺癌，包括她的妈妈和外祖母，而她的妈妈在27岁就第一次被诊断出乳腺癌。这意味着，她很有可能遗传了一些乳腺癌易感的基因，因而她患乳腺癌的几率非常大。对于她，美丽当然重要，可是健康更重要。
当然如果我是Allyn Rose，我会去接受DNA检测，决定自己是否真的需要做乳房切除术来防止乳腺癌，尽管可能性非常大。
Allyn Rose的例子就是基因marker在疾病预警中作用的生动说明。再说一个艾滋病的例子。
艾滋病的病毒HIV需要借助细胞表面的一种蛋白（CCR5）来进入细胞，从而实现感染的目的。有些幸运的人，他们的CCR5和一般人相比缺了一段，被称为CCR5-Δ32，因而不会被艾滋病毒感染。在北欧，含有单拷贝CCR5-Δ32的人占到了5-14%，在南欧和巴尔干半岛则是1%。
2007年是一个在柏林的美国人的幸运年。他叫Timothy Ray Brown，是一个急性淋巴白血病和艾滋病的患者。在柏林，他接受了Hütter的治疗。Hütter对Timothy做了骨髓移植手术，骨髓是从一名含有两个拷贝CCR5-Δ32的捐助者身上得来的。这样，Timothy的血液中就全是CCR5-Δ32，逐渐把艾滋病毒清除。手术很成功，Timothy的白血病和艾滋病都得到了治疗。到2011年，Timothy依然很健康。他成为历史上第一个被治愈的艾滋病患者。
除了CCR5，艾滋病毒HIV进入体内还需要很多基因的帮助，这些基因的SNPs，就可能用作艾滋病易感的marker。这样的例子很多。比如艾滋病进入体内还需要一种叫做HIV整合酶，也就是帮助HIV进入基因组的酶，的帮助，这个HIV整合酶需要和一个转录因子LEDGF作用才能启动整合。LEDGF基因的差异就会导致艾滋病毒感染的差异，因而也可以作为一种marker。
其实，不仅乳腺癌和艾滋病，其它癌症，以及其它各种疾病，包括糖尿病，心脏病，都有无数的基因SNPs作为marker。通过检测这些SNPs，就能很好地预测疾病，未雨绸缪。
你右手的食指和无名指泄露的信息——更直观的marker
其实有很多这样的marker，血糖是糖尿病的marker，甘油三酯，各种脂肪酸是心脑血管疾病的marker。然而，这些marker总要通过仪器检查。有没有更方便检测的marker？比如每个人简单易见的特征象手纹，指纹？
我们知道，唐氏综合症在临床表现上常常有通贯手，就是所谓的断掌。当然有通贯手并不见得一定就是唐氏综合症。但这提示了，指纹，手纹也有可能作为疾病诊断的marker。
右手食指和无名指的长度比，就是一个用来作为疾病marker的例子。食指通常比无名指短，所以比例大于1的，就是高手指比，小于1的，就是低手指比。它们能预知各种疾病的情况。
与高手指比相关的：
较低的精子数量；
男性心脏病几率增高；
男性肥胖和代谢疾病几率增高；
前列腺癌几率降低；
出生时身长更小；
孤独症和阿斯伯格综合症几率较小；
男性抑郁症的几率增加；
精神分裂几率增加；
男性注意缺陷多动障碍减少；
女性神经性厌食症，男性饮食失调几率增加；
女性心理变态的几率增加；
酗酒的可能性较小；
男性焦虑更多。
还有更多的差别，就不一一列举了。食指无名指长度比之所以能用来作为marker，是因为胎儿在子宫时，性激素如睾酮能影响食指无名指的长度，而性激素水平和很多健康状况相关。
如果有更多的这样的marker出现，也许以后我们用smartphone上的一个apps扫描一下手掌，手纹，就能知道一个人健康方面的隐患。那时候相亲的第一步可能就是两个人在餐馆坐定，互相用手机扫描面部和指纹，然后再决定是否要继续。
Marker传播第二定律
谍战剧是很长时间以来的荧幕热点。情报的获得常常是一条线上几个人共同完成的，但是越到下线的人越容易接近，通过他们获取信息越容易，可同时了解的信息就越少。
前面说过的marker第一定律：marker不可能兼顾忠实和效率。这里给出信息传递中marker作用的第二定律：信息传递中，marker的忠实和效率成反比。一个marker越容易判断，也就是效率越高，那么可靠性就越低。所以通过指纹，手纹，面相来判断疾病健康，可靠性就比较低。
我们正在步入Marker时代：遐想篇
其实，看云是天气，说的是云是天气的marker；星座，血型是命运的marker；基尼系数是国家经济政治的marker。还有很多很多。
只从医疗健康领域着眼，我们必将进入一个以预防，诊断为主的marker时代。我有一个师兄是丁香园的CTO，他们推出了一款手机上可以使用的应用：丁香园用药助手。很多病的相关信息应有尽有。我相信这是未来医疗健康领域的发展方向，也是IT和生物结合的方向。现在的电脑上都有股票走势，天气预报这样的apps，以后医疗健康美容的信息成为电脑，手机甚至谷歌眼镜上的应用程序，是十年内一定会实现的。
我在前一篇博文（扎克伯格等人为什么创立天价科学奖）提到IT巨头想进军Healthcare市场。很多人说是阴谋论。我不觉得，其实医疗和IT的结合很自然，利用IT的优势进入医疗市场，是必然发生的。用药助手这样的可以下载到手机上的工具，就是一个很好的例子。有什么奇怪的？不发生才奇怪呢。
参考：（图片来自网络）
[1] Tumor markers. Wikipedia.
[2] Jack Andraka. Wikipedia.
[3] Allyn Rose. Wikipedia.
[4] Gero Hütter. Wikipedia.
[5] CCR5. Wikipedia.
[6] Polymorphic LEDGF/p75 variants support efficient HIV-1 infection ex vivo. AIDS. 2013 Feb 20; 27 (4): 665-7
[7] Digit ratio. Wikipedia.
[8] 丁香园用药助手简介：http://baike.baidu.com/view/8082275.htm
[9] 丁香园用药助手下载：http://as.baidu.com/a/item?docid=2334160&f=web_alad_6https://blog.sciencenet.cn/blog-876720-670421.html
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