博文
熵增与衰老
|||
熵增与衰老
印大中
（湖南师范大学 生命科学学院 衰老生化研究室 中国湖南 长沙 410081）
自从2003年笔者首次明确地揭示了熵增在衰老生化中的具体表现以来，专业领域对于衰老本质的认识已越来越显清晰。当我们在2005年把熵增衰老理念推向世界以后，许多英美著名老年学和老年医学学者都异口同声地宣称“衰老已不再是生物学的千古之谜”，“科学解释衰老终于从‘几乎绝望’的境地走了出来”。Hayflick的文章题为“熵增决定衰老，基因决定寿命”更把对这个理念的认识推向了新的高度。
为了让大众对衰老的根本机制是“生命与熵增化学的战争”加深理解，本文拟对熵增生化的具体内涵再作一些补充叙述。
1 生命活动与熵增衰老学说
物理化学的知识告诉我们，物质的能量活动都无一例外地服从热力学的基本规律。根据热力学第二定律：一个孤立系统中的熵一定会随时间的延长而增加，即所谓熵增原理。熵增过程是一个自发的由有序向无序发展的过程(Bortz, 1986; Roth, 1993)。
早在1947年薛定鄂就曾高瞻远瞩地指出了熵增过程也必然体现在生命体系之中(Schrodinger 1947)。人体是一个巨大的化学反应库，生命的代谢过程建立在生物化学反应的基础上。从某种角度来讲，生命的意义就在于具有抵抗自身熵增的能力，即具有熵减的能力。在人体的生命化学活动中，自发和非自发过程同时存在，相互依存，因为熵增的必然性，生命体不断地由有序走回无序，最终不可逆地走向老化死亡。
几十来年，熵增衰老学说曾经多次被不同领域的科学家提起(Sacher 1967; Bortz, 1986; Roth, 1993)，但由于种种原因，又被长时间地打入冷宫。
主要的问题似乎在于：熵增衰老学说往往被讥讽忽略了“熵增原理的前提条件必须是一个封闭的能量体系”。对于生活中的每一个人，其身体都是一个开放的能量体系。微观地来看，机体中的每个细胞也都是一个个开放的能量体系(Kirkwood, 1999)，在正常状态都可以获得足够多的能量供应而获得熵减。
其实，熵增衰老学说苦苦思考和努力挣扎而企图解释的不是给生命体补充能量的问题，而是：生命体的哪些组织的哪些分子发生了哪些增龄性的熵增变化。
这个问题的解答长期以来一直让人望洋兴叹，直到今天才逐渐柳暗花明(Yin, 2003; Yin & Chen, 2005)。
为了更加具体地观察衰老与生命活动的各种生化过程和损伤积累的相关性。面对数以万计的生理生化反应，一条合理的捷径就是仔细地分析研究生命活动中种种自发的生化副反应。在这里大自然给我们提供了一件极为有用的武器，那就是“自发反应”这块试金石。凡是自发进行的、不可逆的、自由能下降的、尤其是能产生缓慢的积累性生理改变的生化副反应都可能是导致混乱度增加的衰老过程的“嫌疑犯”。
2 自由基和氧化损伤衰老学说及其局限
因为氧自由基伤害几乎与所有应激和疾病过程都有千丝万缕的关系，自由基伤害衰老学说仍是目前最重要的与生化副反应伤害相关的衰老学说。无疑，在生物体的能量代谢和其它过程中氧自由基的产生不可避免，进而必然会自发造成种种生物大分子的结构性或功能性的损伤。尽管受遗传基因调控的防御网络会百计千方对其展开抗自由基和抗氧化的围追堵截，损伤最终会防不胜防，造成随机的以氧化为主的伤害性后果。对于被损伤的组织，生物体则以代谢、凋亡或其它方式实现清理修复或淘汰更新。清理更新的疏漏自然应该是造成衰老性的熵增积累，这就代表了自由基伤害衰老学说的主要内容。然而事实上自由基伤害衰老学说目前正处于步履艰难的境地，因为这个学说有着许多的勉强之处，也遇到了许多实验结果造成的困惑和反驳。
3 非酶糖基化衰老学说
研究表明，在生理条件下，葡萄糖能与多种氨基酸、多肽和蛋白质中的氨基发生反应，生成薛夫碱 (Shiff bases)，薛夫碱则可发生分子内的重排而生成较为稳定的阿马多里 (Amadori) 重排产物。该产物的进一步降解，如脱氨、水解则可产生 Deoxyosone 等不饱和醛酮类中间产物。这些中间产物不仅与脂肪氧化过程所产生的不饱和醛酮类中间产物结构上相似，而且其产生毒害反应的活性和最终产物也很相似，如它们与蛋白质和核酸中的氨基交联共轭，聚合重叠，结成千奇百状，发黄褐变的生物垃圾，荧光色素等。这些产物目前被笼统地称之为糖基化终产物 (AGEs) 其中包括嘧啶﹑吡咯，也有吡嗪、咪唑以及它们与生物分子的聚合物。
非酶糖基化/美拉德反应衰老学说指出：糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，会造成能量供应的减少，代谢功能的降低，平衡机能的失调等等老化过程。该衰老学说认为，糖基化造成的蛋白质的交联硬化和逐渐变性是造成血管、肾脏、肺叶和关节提前老化的关键因素。
4 羰基毒化衰老学说
根据上述思考和探讨，又根据老年色素逐步形成的生物化学过程的研究，笔者与瑞典的博士导师 Brunk 教授在1995年提出了羰基毒化衰老学说。
美国国立医学科学院 Stadtman教授对于动物和人体内蛋白质的老化研究发现，老年动物体内蛋白质的羰基含量大大高于年轻动物，据估计，老龄动物体内40%～50%的蛋白质已被氧化而以含羰基的醛酮形式存在。无疑，蛋白质醛酮的增高也会导致自发的羰-氨交联和不可逆的老化改变的累积。这在许多老年性疾病患者的病灶或尸检样本中是屡见不鲜的事实。
根据大量的科学实验结果，羰基毒化衰老学说将衰老的分子生化原理归结如下：
(1) 老年色素的形成过程，羰-氨反应，是生物体内典型的和最重要的老化过程。这一过程在溶酶体中进行的结果为脂褐素的逐渐聚积。这个过程在体内的其它组织内也时刻都在进行，经年累月，造成结构蛋白的交联，功能蛋白的损伤。最典型的为胶原蛋白的老化造成的血管硬化和组织交联老化，这是一个健康老人也无法逃避的老化现象。
(2) 老年色素的形成过程包括氧化和糖基化两大生化副反应的主要内容，自由基和氧化造成的早期伤害大部分容易被生物体辨认、吞噬、降解、去弃或修复，而羰-氨反应产生的后果，尤其是组织结构的老化往往修复艰难，不易逆转，随年聚积，终生为患。
(3) 动物体对羰-氨毒化的老化伤害有多种防御：如：抗氧自由基和抗氧化体系防止不饱和羰基化合物产生；对羰基化合物以硫醇化合物还原共轭清理和游离氨基酸直接清除排泄; 羰基降解酶类 (如醛氧化酶、谷胱甘肽转移酶等) 对羰基化合物的清理；对羰基化合物的受体识别、吞噬清理、可逆还原和部分剪切修复。因此，动物和人类体内不饱和羰基化合物含量是一个制造和清理之间的动态平衡。
(4) 抗氧化及抗羰基毒化的防御体系、修复更新体系、细胞的繁殖体系的基因，共同组成了一个与寿命和衰老相关的网络，其生态和运作因物而异，因人而异，因遗传性状而异，也可因环境变化而异。影响这些系统的基因往往影响动物的寿命，即所谓的“寿命基因”。
羰基毒化衰老学说最核心的内容在于透过现象看本质，着眼于动物体缓慢发展的生物化学衍变，着眼于含有共性的生化副反应过程，着眼于司空见惯的日常生物垃圾的制造及其清理工作的重要。
2005年，羰基毒化衰老学说进一步发展成为广义衰老学说，所谓“衰老——生化副反应损变的失修性累积”。
5 衰老: 生命与熵增化学的战争
从某种角度看，人体可以被看作为是一个各类生化混合物不断进行着种种复杂化学反应的大反应器。机体细胞的内、外均存在复杂的浆状生化物质，它们是各种无机、有机化学反应的温床。在这种环境下，除了各种遗传因子决定了的酶促调控反应外，自发的、非酶促的生化反应无疑也会发生。
最突出的两大类积累性生化副反应便是上文所述的氧化应激和糖应激反应。羰基应激造成的交联则似乎位于基于这些应激的自发性无序化过程的核心位置。
在这些应激过程中，蛋白质等生物分子的共轭交联反应是典型的放能过程而导致生命体系熵增，带有随机性质的交联产物无法被常规蛋白质酶降解而逐渐蓄积。
熵增性交联产物产生的生化过程在笔者研究老年色素的形成原理时得到了系统全面地归纳总结。无论是终末分化细胞胞膜内的脂褐素形成，淀粉样蛋白，神经纤维缠结，还是生理性衰老过程中司空见惯地皮肤起皱，血管硬化，白内障形成，老年斑形成以及器官纤维化都是熵增生化的具体表现。这些成环共轭，交联稳定的生物分子，可通俗地表述为“熵增性的化学垃圾堆积”。值此，生命的活力被熵增化学逐渐扼杀。反之，如何有效地防止或清除这些熵增化合物的形成与蓄积便成为益寿延年和抗衰老生物医学的崭新的研究领域。
生命与熵增化学这个在纳米水平展开的“原子战争”代表了生物体衰老过程最深层的内涵，这个诠释充分满足了Strehler 在三十年前就定义了的生物体衰老过程的四大基本特征：衰老的普遍性、内在性、渐进性和损伤性。如果说衰老过程还有其它特征的话，那也许还可以加上生理性、积累性和晚期不可逆性等等特别性质。
https://blog.sciencenet.cn/blog-38405-364241.html
上一篇：“经络的生物学本质”英文版上网
下一篇：永动机设计举例
