第四章  氧化还原平衡系统

 

目前流行的观点认为，机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。两个系统并不是孤立的，而是一个整体，酶抗氧化系统的作用是催化抗氧化反应，而非酶抗氧化系统是抗氧化反应的底物。

目前抗氧化的观点实际上是从所有自由基有毒的前提出发的，既然自由基是重要的生物活性物质，继续称抗氧化系统容易误导，本人认为应称为氧化还原平衡系统。这类似于酸硷平衡系统，为了维持体内酸硷平衡的稳定，机体采用的手段是大量使用缓冲系统，如果没有这些缓冲系统，体内将非常容易出现酸硷平衡的大幅度波动，甚至导致细胞功能的丧失。氧化还原也是一种平衡，机体也是采用缓冲的方法来维持氧化还原平衡的。

一、机体抗氧化的本质

前面我们已经讲过，氧气是体内唯一的电子最终接受体，也可以理解为氧气是体内氧化的唯一最终来源。我们人体每天消耗的氧气是多少？不同活动状态的差别非常大，例如在睡眠时每分钟耗氧量为0.24 L，而在剧烈运动时每分钟耗氧量为2.8 L。因此，人体每天消耗的氧气从350 L和4000 L不等。目前观点认为，人体消耗的氧气中大约2%转化为活性氧，按照这个比例计算，不难得出，每天人体产生活性氧的总量是7 L和80 L氧气。这是一个什么级别的数量，质量大概有10 g和114 g，或0.3和3.6摩尔。

首先看关于维生素C的数据，正常成人体内的维生素C代谢活性池中约有1.5 g，最高储存峰值为3 g，或0.009和0.018摩尔。再看关于维生素E的数据，成人服用相对大剂量的维生素E(右旋-α-生育酚400-800 mg/d)经年累月而无任何明显损害，服用800-3200 mg/d者，偶尔会出现肌肉衰弱，疲劳，呕吐和腹泻，服用维生素E超过1000 mg/d时最明显的毒性作用是对维生素K作用的拮抗并增强了口服香豆素抗凝剂的作用，此可导致明显的出血。许多人认为，维生素E和C，或者再加A，是重要的外源性抗氧化同盟，补充这些维生素是对抗氧化损伤的有效手段，这是许多复合维生素产品商家最喜欢的说词。通过上述计算我们就很容易发现，即使把体内所有的维生素都用上（这是不可能的，因为会导致严重的紊乱），也无法对体内活性氧的总量产生能感觉到的干扰，甚至也可以说没有影响。

也许有这样的疑问，体内有更高浓度的内源性抗氧化物质，例如谷胱甘肽。目前流行的观点认为，谷胱甘肽是重要的内源性抗氧化物质，其最重要作用是维持体内各种蛋白的巯基处与还原状态，实际上即使把体内所有细胞中蛋白的巯基都计算在内，这包括所有的谷胱甘肽，其浓度也只有5 mM以下，按照最大浓度计算，全身的巯基含量最多只有0.2摩尔，这也就是目前所公认的体内最大的抗氧化储备能力。

按照目前的抗氧化观点，根据以上数据，可以这样说，即使在安静状态，体内自身产生的活性氧根本无法被有效清除。如果真是这样的话，我们大概都不能生存下去。事实上我们都没有受到非常显著的氧化损伤。为什么从现在公认的氧化抗氧化理论会得出这样荒谬的推论，到底什么地方出现了错误？

这涉及到本章的主要问题，抗氧化的本质是什么，或者说体内抗氧化的源头是什么。前面我们曾经提到，真正抗氧化的源头是我们摄取或储存在体内的能量物质，包括糖、脂肪和蛋白。三羧酸循环是能量代谢的重要枢纽，经过三羧酸循环，能量物质把电子传递给递电子体，进入氧化磷酸化产生可供细胞直接使用的能量物质。在这个过程中，不断产生的递电子体就是还原作用的源头，电子在氧化磷酸化过程使89%的氧气还原，另外2%的氧气变成活性氧，同样是被这些能量物质产生的电子所还原中和。

那么具体过程是怎样的？例如当细胞内生成少量过氧化氢时，GSH在谷胱甘肽过氧化物酶帮助下，可把过氧化氢还原成水，但其自身要被氧化为GSSG。这里需要特别注意的是，尽管活性氧被中和了，细胞内的氧化张力并没有减少，不过是把氧化张力传递给了氧化型谷胱甘肽。GSSG由存在于肝脏和红细胞中的谷胱甘肽还原酶催化作用下，接受来自NADPH电子还原成GSH，使体内自由基的清除反应能够持续进行。请注意，这里提供电子的NADPH，它们的电子是怎么获得的。NADPH一般叫还原型辅酶Ⅱ，也叫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，来自于维生素PP（也是一种维生素）。在很多生物体内的化学反应中，特别是在脂肪代谢中发挥递氢体作用，具有重要意义。磷酸戊糖途径是葡萄糖氧化分解的一种方式，也是细胞将NADP⁺转化成NADPH的重要方式，所以，NADPH的电子或氢原子主要来自葡萄糖氧化分解。也就是说，细胞要维持谷胱甘肽处在氧化状态需要持续不断地从能量物质氧化分解获得还原性动力，这就是体内抗氧化的本质。

二、机体抗氧化系统的调节

我们非常重视两类抗氧化系统，酶抗氧化系统和非酶抗氧化系统，其抗氧化作用的本质不是这些物质具有抗氧化作用，而是具有把能量代谢产生电子传递给活性氧，实际上是发挥电子传递的作用。在这些反应中，酶抗氧化系统发挥促进传递速度的作用，非酶抗氧化系统发挥的是底物作用，从电子传递的角度，这两种系统发挥同样的作用。

当体内氧化张力比较低时，抗氧化系统能有效发挥电子传递任务，使细胞有效完成抗氧化反应。但是，当细胞氧化张力增大时，例如在剧烈活动时，体内活性氧大量增加，细胞就需要动员更有效的抗氧化能力。那么细胞是否有这样的调节系统。

细胞内确实有一套非常完善的调节系统来调节这些抗氧化系统。这个系统就是Nrf2调节系统，Nrf2就是核因子2相关因子2。Nrf2是一种重要的转录调节因子，目前研究发现，这个转录调节因子是体内抗氧化系统的枢纽，常见的SOD、Cat、HO-1等上述抗氧化系统的酶和非酶系统中最重要的内源性抗氧化物质谷胱甘肽合成酶，都是受该转录调节因子控制。当细胞内氧化张力增大时，这个系统就被激活，使上述抗氧化系统的各种酶和非酶物质显著增加，从而达到有效抗氧化的目的。体内抗氧化调节的存在，说明机体抗氧化系统是一个自动调节的整体，当细胞出现氧化张力时，这个系统可被有效动员。

一个比较简单的道理是，内源性抗氧化物质都是体内自身合成的，本身就说明机体具有自身抗氧化能力，这个能力远超过“外源”性抗氧化物质。另外，对人体来讲各类维生素是外源性抗氧化物质，但对许多动物和植物来讲，它们都属于机体自身合成的物质，合成的原料正是能量物质和能量，只不过人类在进化过程中失去了合成这些物质的能力而已。如果人类仍具有合成这些维生素的能力，维生素的名称就失去意义了。

只要这些外源性抗氧化物质没有明显缺乏，机体实际上不需要过分补充抗氧化物质。因为补充过多外源抗氧化物质，有可能使正常的氧化张力下降，这必然导致抗氧化系统整体下调，反而对机体有效抗氧化不利，合理的方式是维持机体在一定的氧化水平。

三、动员内源性抗氧化能力

许多研究发现，单纯补充各类抗氧化维生素不能有效发挥抗氧化作用，而采用天然蔬菜和水果可以更有效发挥作用。这到底是什么原因？原来在我们食用的蔬菜和水果中，有一些微毒性物质，例如在西兰化菜等含有丰富的罗卜硫素，而罗卜硫素是目前发现的能刺激Nrf2的最有效激动剂，罗卜硫素本身没有还原性，反而具有弱氧化性，正是这种弱氧化性，使体内Nrf2活性增强，从而使机体产生有效的内源性抗氧化能力。许多研究证明，这类物质具有非常理想的抗癌和抗炎症作用，而且作用时间非常长。而具有强还原性维生素C、E则没有任何这样的作用。

关于内源性抗氧化动员的认识，人们是随着对氧化抗氧化研究的深入逐渐获得的。从抗衰老的自由基理论研究的历史中，可以更清楚地了解这个思路的演变历史。

衰老的自由基理论认为，机体衰老是因为细胞随着时间延长积累了自由基损伤。需要生物体系中，自由基的损伤以氧化损伤为主。抗氧化物质是具有还原作用的物质，能通过钝化自由基作用限制生物结构发生氧化损伤。严格地说，自由基理论并非只考虑自由基的作用，而是包括各种活性氧的作用，如过氧化氢。Denham Harman 在上个世纪50年代首先提出了这个理论，20年后，这个理论进一步延伸，认为线粒体产生的活性氧是造成细胞衰老的原因。确实有研究证据表明，减低氧化损伤能延长酵母和果蝇的寿命；加强氧化损伤能使小鼠的寿命缩短。但是最近发现，阻断秀丽小杆线虫的 的抗氧化酶SOD也能延长寿命。因此，通过减少氧化损伤是否能延长寿命仍不能成为定论。

上个世纪50年代哈曼(Denham Harman,1956) 博士提出的自由基理论，起源于两外两个前提，一个是关于生命速率的理论，该理论认为，寿命与代谢速率或耗氧量成反比。另一个是哈曼发现高压氧的毒性和辐射损伤都能用氧自由基增加来解释。考虑到辐射能导致基因突变、癌症和衰老，哈曼因此推论，能量代谢过程中产生的氧自由基能造成氧化损伤，这种长期的损伤积累导致器官功能的丧失，并最终导致死亡。后来，自由基理论从解释衰老扩展到解释衰老相关疾病。细胞内自由基损伤涉及的疾病种类繁多，例如肿瘤、关节炎、动脉硬化、老年性痴呆和糖尿病等等。自由基增多涉及许多基本病理生理过程，例如吞噬、炎症和细胞调亡。细胞自杀或者说调亡是机体控制细胞死亡的重要手段，与自由基增加或氧化还原信号系统关系密切。氧化还原相关信号在其他细胞细胞死亡方式，如坏死和自裂也具有重要作用。最近，自由基与疾病关系的研究使自由基理论出现了两种表达形式，一种观点认为衰老就是自由基直接引起，另一种观点认为衰老相关疾病与自由基关系密切，这些疾病积累的损伤是造成衰老的原因。

关于自由基础理论的实验证据。有人发现高表达过氧化氢酶能使小鼠平均和最大寿命延长20%，但是后来的研究没有重复出这个实验结果，2009年的文献发现高表达过氧化氢酶和SOD也没有对小鼠寿命产生影响。因此这个实验证据是没有得到认可的。对自由基敏感的线虫寿命缩短，而对自由基不敏感的线虫寿命延长。果蝇的结果也表明，与活性氧有关的代谢酶缺陷能明显缩短寿命，对氧化损伤和放射损伤的敏感性明显增强。

最近关于衰老的研究，人们又引进了毒性兴奋学说。根据毒性兴奋学说，自由基适当增加能促进机体的抗氧化能力，从而能减轻氧化损伤，可以延缓衰老。也就是说，现在最新的关于抗衰老的理论已经从过去抗氧化，变成了现在的动员内源性抗氧化。这个最新学说的提出主要来自过去对抗衰老研究的总结。长期的抗衰老研究发现，目前唯一被公认可能有效的手段是热量限制。热量限制后，体内组蛋白脱乙酰化酶被激活，是引起寿命延长的重要分子机制。最近的研究发现，许多能激活组蛋白脱乙酰化酶的物质是弱氧化物质，热量限制本身也是一种促进机体氧化水平的外来不利刺激。这些研究使人们认识到，采用相对温和的不利刺激是使寿命延长的最有效手段。

 

总之，简单补充抗氧化物质是一种被动的抗氧化手段，不仅不能真正发挥抗氧化作用，甚至有可能因为压制体内氧化水平，使体内刺激抗氧化的信号减弱，导致内源性抗氧化能力的下降，理想应对氧化损伤的手段是动员内源性抗氧化系统，可行的手段是适当提高机体氧化张力水平，例如适当体育训练和平衡饮食，而从天然蔬菜水果中摄取可诱导内源性抗氧化的物质是值得推荐的手段。

感觉：抗氧化物质在体内发挥的作用可能是动员作用，由于自身还原性强，许多还原性物质在体内不能保持还原状态，而主要处于氧化态，这种状态可以作为氧化诱导物质发挥作用。白黎芦醇、莱菔硫烷、硫化氢、一氧化氮、热量限制、高压氧是否就是典型代表。硫化氢的氧化产物是什么？一氧化氮与超氧阴离子可以转化为亚硝酸阴离子，是否就是作用的方式？

氢气生物学导读

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