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氢气生物学-系列-第三章 氧化应激与氧化损伤
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第三章 氧化应激与氧化损伤
自由基和活性氧是重要的生物活性物质，那么氧化损伤是否存在。氧化损伤不仅存在，而且在许多疾病发生发展中十分重要，这是矛盾吗。
一、生命在于平衡
任何事情都有两面性。例如，氧气十分重要，当空气中氧气浓度低于15%，我们就会发生缺氧。但是把氧浓度提高到70%以上，氧气对我们会造成严重伤害，假如我们的空气中只有氧气，我们根本无法长时间生存，大概很难超过一月，因为氧气会使我们的肺发生严重的损伤，这就是所谓的肺氧中毒。如果在高压下呼吸氧气，甚至可导致全身，特别是脑功能的伤害，这就是所谓的急性氧中毒。又比如血液中葡萄糖是我们赖以生存的物质，如果血液中葡萄糖浓度太低（低过4.0mmol/l），就会发生所谓的低血糖。低血糖比高血糖危害更大，对于高血糖的危害，糖尿病患者知之较多，也非常重视，而对于低血糖的严重性往往重视不够。再一个例子是关于钙等微量元素，一般我们都非常担心缺钙，但可能不了解，细胞内游离钙离子浓度升高几乎是所有细胞损伤甚至死亡的重要介质。这样的例子在生物体系中实在是不胜枚举，另如酸硷平衡、激素浓度、神经兴奋性、血压和体温等等。可以说，生物是一种动态平衡，许多重要的物质和生命指标都必须控制在一个有限范围内，过低或过高都不能维持正常的生理过程。这种现象就是所谓的稳态。
以上事例说明，我们判断一种物质是否有害，是要根据具体情况，对生物活性物质，我们必须了解这些物质在什么情况下有用，什么情况下有害，绝对不能简单地把一种物质看作什么百病之源，万恶之首。许多商业宣传往往把某种有害因素过分夸大，把自己产品的有利作用随意夸张，这显然是错误的。
二、氧化应激
从自由基被发现到进入医学生物领域，先后经历了几个重要阶段。1775年，英国化学家普利斯特里通过加热氧化汞发现了氧气，人们就已经知道氧气是人体所必需的物质，后来人们逐渐认识到氧气的毒性作用，首先是1887年法国科学家paul bert发现氧气的急性毒性作用，然后在1891年，人们有发现了慢性肺型氧中毒。
1900年以前，人们对自由基的认识很局限，认为是化学反应过程可能存在的一类活性分子，但也只是停留在理论推测上。1900年Gomberg成功制备出可以独立存在的自由基三苯甲基，认识到自由基是可以独立存在的物质。这个研究直接导致了自由基化学的诞生，但这时人们并没有把自由基与生物学联系起来。上个世纪五六十年代，辐射生物学的研究，辐射损伤与辐射诱导自由基增加关系密切才启动了自由基生物学。显然，这个阶段人们只把自由基作为辐射损伤的介质，没有意识到体内存在自由基，但自由基伤害机体的概念被广泛接受。
1969年，美国学者McKord和 Fridovich发现了SOD，并证明SOD作用是体内催化超氧阴离子发生歧化反应产生过氧化氢，显然这个发现意义重大，因为这使人们认识到自由基是机体的组成成分。但过去在辐射生物学领域对自由基研究历史使人们忽视了自由基应该具有正面作用的推测。1973年，Babior等证明当中性粒细胞受到细菌刺激后，中性粒细胞会大量产生活性氧，这些活性氧具有杀伤细菌的作用，可以说这是对自由基正面作用的最早认识。但人们仍认为，这是细胞内自由基这种有害物质仅有的一点好处，对机体自身具有毒性效应仍是主要作用。1981年，Granger等证明了缺血再灌注损伤与自由基的关系，这一发现引起了自由基生物学的研究高峰。显然，由于缺血再灌注损伤是一种重要的病理生理现象，涉及许多临床疾病过程，而自由基是缺血再灌注损伤的重要介质的发现再次加强了自由基具有毒性的传统认识。
这时，人们主流观点认为，自由基是造成组织细胞损伤的元凶，能清除自由基的物质可以治疗各类自由基引起的损伤。一直到现在，仍有一些人坚持这样的错误观点。下面我们首先看看目前流行的氧化应激的概念。
氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者Harmna首次提出自由基衰老学说，该学说认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷，并首先提出了氧化应激的概念。
有时候我们会把含氮的活性氧称为活性氮，活性氧包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等，活性氮包括一氧化氮、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。现在的观点认为，氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧和活性氮产生过多，氧化程度超出细胞对氧化物的清除的抗氧化能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。
从目前关于主流的观点出发，很容易简单地获得这样的观点。这些观点认为，大部分与老化有关的健康问题，如皱纹、心脏病和阿尔兹海默症，都与体内氧化应激过大有关。从学术角度，这种观点多是在自由基研究的早期阶段，当时对自由基的认识具有非常大的片面性，如美国加州大学伯克利分校的邓汉姆·哈尔蒙博士指出的那样：“很少有人能活到他们潜在的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病，其中很大一部分是自由基引发的。”
从某种角度看，人体几乎所有的器官都很会受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病。
如果氧化应激的这些观点是正确的，那么只要提高机体抗氧化的能力，就应该能控制氧化应激造成的损伤，抗氧化物质对上述这些疾病甚至衰老都有非常理想的治疗和预防效果。但是，不幸地是，人们先后进行的大量实验最终没有获得预期的效果，无论是维生素类抗氧化物质，例如维生素A、C和E，还是一些所谓天然抗氧化物质，都没有最后证明能治疗上述疾病。
最近抗氧化领域又提出更新的观点，认为过去采用一种抗氧化物质无效的根本原因是，体内抗氧化系统是一个网络，要在各个层面上全面提高抗氧化能力，简单地说，就是同时使用各种抗氧化物质，才能有效提高机体抗氧化能力，达到治疗氧化应激的目的。显然，联合使用抗氧化物质只是在抗氧化手段上的简单优化，并没有从根本上突破传统抗氧化的观念。
三、氧化损伤的实质
尽管过去采用抗氧化手段没有获得特别有效的临床效果，但对氧化损伤与各类疾病关系的认识仍是不断被广泛接受，因此学术界甚至有这样的认识，氧化损伤固然非常重要，抗氧化虽然值得期待，但仅仅是期待，实际上暗示许多学者对这个问题非常失望。难道氧化应激的观点是错误的？
实际上，本书第二章已经部分回答了这个问题，由于自由基对细胞功能非常重要，它们的重要性决定了必须保持一定的浓度，一味地强调它们的毒性作用，忽视其生理作用，必然导致过分强调所谓抗氧化的潜在效果，这就是目前关于氧化应激的主要问题所在。
那么氧化应激的真正面目是什么？要正确理解氧化应激，需要全面理解细胞抗氧化的实质，那么细胞抗氧化的实质是什么？我们前面已经讨论过，氧气是唯一的电子最终接受体，也可以说是体内真正的氧化源泉，机体抗氧化的实质就是要“清除”氧气，只不过细胞在进化过程中正好借助这个获得了意外收获，能在“清除”氧气的同时获得能量。
我们简单回顾一下细胞进化过程，在原始生命形成的早期，地球上没有或者很少有氧气，这个时候的原始细胞大部分都是厌氧细菌，它们无法耐受氧气的毒性，这个时候只有非常简单的古老细菌，后来由于一类能进行光合作用的原核生物（蓝菌）的大量出现，导致地球大气中氧气的浓度不断升高，氧气的增加使一种能消化氧气的原始细菌出现，而大部分厌氧细菌无法生存，后来这种能消化氧气的原始细菌被厌氧细菌吞噬，使后者获得了能消化氧气的能力，从而转化成了能耐受氧气细胞形式。这种被吞噬的能消化氧气的原始细菌就是现在细胞内的线粒体。因此线粒体才是细胞对抗氧化的最重要结构。89%氧气被线粒体利用也就可以理解为细胞对抗氧气毒性的主要手段，这也是细胞最成功的进化成果。线粒体抗氧化的能力来自于糖、蛋白和脂肪这些能量物质提供的电子。
细胞内2%氧气变为各种活性氧，那么清除这些活性氧的电子来源于哪里？答案仍然是来源于糖、蛋白和脂肪这些能量物质提供的电子。如具有还原作用的维生素C与维生素E，在清除自由基后，它们自身均被氧化，要恢复还原状态，就需有其他还原剂，并有催化还原反应酶参与。又如，GSH（还原型谷胱甘肽）是细胞内主要的、直接的还原剂，它也是GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）催化过氧化物还原的必需底物，故细胞内GSH的浓度通常为氧化型谷胱甘肽的十倍左右。维持GSH的高水平则有赖于谷胱甘肽还原酶催化的辅酶（NADPH）的氧化反应，而NADPH依赖葡萄糖代谢的磷酸戊糖途径。无论是维生素C与维生素E，还是还原型谷胱甘肽，要维持其所谓的抗氧化能力，最终需要来自能量代谢的还原能力，否则他们的抗氧化只能是空中楼阁。因此，这些我们平时认识的所谓抗氧化物质只不过是细胞抗氧化网络的一个环节而已。
由于大部分活性氧是活性物质，当这些活性氧的浓度超过一定浓度，可能会导致对其他生物分子的不利影响，但大部分活性氧只是造成一种相对温和的伤害，并不是氧化损伤的关键。更严重的危害是，这些活性氧可以转化成毒性极大的其他活性氧，例如当细胞内存在二价铁离子的情况下，过氧化氢可以通过Fenton反应获得二价铁一个电子变成羟基自由基，羟基自由基是一种没有任何选择性的活性极大的分子，它一旦产生，就立刻与周围的其他生物分子发生反应，并导致脂肪、蛋白、核酸等发生损伤。实际上，我们过去经常谈到的氧化损伤就是这种分子引起的。当然，具有同样破坏性氧化作用的活性氧还有许多，例如亚硝酸阴离子等。
总之，氧化损伤并不是单纯的活性氧增加，或者氧化应激，也不是简单的抗氧化能力不足，氧化应激更像是一种细胞功能的失常，细胞内活性氧过渡增加，特别是毒性活性氧增加引起细胞损伤。那么如何才能有效的抗氧化？
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