规律运动与社交活动均与痴呆发病风险降低相关

克里斯汀·亚菲在记忆诊疗门诊常常听到患者令人心酸的提问：“我每天步行5英里，不喝酒，还经常打桥牌，为什么还是患上了阿尔茨海默病？”

亚菲是加州大学旧金山分校的神经科医师、痴呆领域专科医生。她常常难以向患者解释：即便一个人竭尽所能采取各类手段降低痴呆风险，也无法保证绝对不会患病。

她的这份无奈，折射出整个行业面临的难题。现有多项研究已证实一系列健康生活方式能够降低痴呆患病风险，包括均衡饮食、坚持运动、保持社交与认知刺激；研究也发现了一些不那么直观的保护性因素，比如及时治疗视力、听力损伤，接种带状疱疹疫苗或许也能起到防护作用。但难点在于，现实中我们很难量化单独或同时采取这些措施，究竟能在多大程度上减少患病风险。

学界从未停止相关探索。越来越多规模宏大的临床试验开展生活方式干预研究，为受试者提供全方位指导，优化饮食、运动、社交，改善心脑健康。其中包括芬兰开展的FINGER试验1，约2650名受试者参与为期两年的全面生活方式改造；还有投入数百万美元、在美国复刻同类干预方案的POINTER研究2。上述及其他相关研究均表明，这套综合生活方式管理方案能够小幅提升认知表现。

但这类高强度干预带来的改善效果十分有限，仅相当于记忆测试得分小幅提升；尚无试验证实该方案能够减少痴呆新发病例。不少学者提出批评，此类干预项目成本高昂，难以大范围普及推广。

另有多项衍生试验（包括荷兰、12个拉美国家开展的FINGER分支研究）将于本月公布试验结果；世界卫生组织也将于7月16日发布新版痴呆风险降低指南。对科研人员、临床医师与普通大众而言，厘清最高效的风险防控手段至关重要——未来数十年，全球痴呆患者数量预计将急剧攀升。

部分专家认为，单纯依靠生活方式干预难以从根本上扭转发病趋势；也有学者主张，只要能延缓认知衰退，任何干预手段都值得投入。还有一个争议点：现有研究过度强调个人责任，但许多关键风险诱因（空气污染、教育资源获取、健康食材供给等）并非个体能够掌控。荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心神经科医师埃多·理查德表示：“这本质上是社会层面的问题，如今的研究太过聚焦个人生活习惯。”

难以量化的风险测算

《全球疾病负担研究》3汇总各国疾病数据，数据显示：以阿尔茨海默病为最主要类型的痴呆患者总数，将从2019年的5700万人增至2050年的1.53亿。2021年，超六成痴呆患者生活在中低收入国家，当地疾病负担增长速度最快，部分原因是人均预期寿命持续延长。

谈及痴呆风险因素，目前最全面的循证汇总来自《柳叶刀》痴呆专题委员会。该委员会由《柳叶刀》杂志于2015年牵头组建，汇集全球顶尖专家系统梳理痴呆相关研究。澳大利亚新南威尔士大学健康脑衰老研究中心痴呆领域研究员亨利·布罗达蒂评价：“这份报告已经成为业内公认的权威参考。”

该委员会2024年发布最新报告4，列出14项可调控痴呆风险因素（区别于年龄、遗传等不可改变因素）：缺乏运动、高血压、肥胖、糖尿病、吸烟、抑郁症、创伤性脑损伤、空气污染、受教育年限不足、社会孤立、听力损伤、未治疗视力受损、低密度脂蛋白胆固醇偏高、过量饮酒（每周饮酒量超过约两瓶葡萄酒）。

研究团队统计了上述14项风险因素各自对应的痴呆患病占比并叠加计算，从理论层面估算：全球45%的痴呆病例可通过干预上述危险因素实现预防（详见“痴呆风险因素”板块）。

痴呆风险因素说明

图表列出人不同生命阶段可干预的14项痴呆危险因素，研究估算所有可控风险合计对应全球45%的痴呆发病案例。

数据来源：参考文献4

但这一宏观测算仅基于人群流行病学观察。对单个个体而言，即便完全规避全部可控风险，个人痴呆患病风险也不会直接下降45%，甚至无法确定风险能出现明显降低。部分风险暴露（久坐、长期酗酒等）持续数十年，目前尚不清楚中年阶段调整习惯能否逆转早年已形成的机体损伤。

除此之外，大量证据证实人群健康行为很难发生根本性改变。理查德说：“想要改变人们的生活方式本就困难，尤其是用来防范二三十年后才可能出现的疾病风险。”

尽管如此，过去二十年间，科研人员一直在探索全面调整生活习惯能够带来多大保护作用。2009年，芬兰科学家启动FINGER随机对照试验1，验证全方位生活方式优化能否延缓认知衰退、降低痴呆风险。芬兰此前已开展多项开创性生活干预研究，成功降低心血管病、糖尿病发病风险，积累了充足相关研究经验。

该项目由瑞典卡罗林斯卡学院老年临床医师米娅·基维佩尔托牵头，招募60–77岁、存在痴呆高危因素（高血压、低学历等）的受试者，随机分为干预组与对照组。

干预组受试者连续两年参与系统化健康课程：营养师指导调整饮食结构，理疗师在健身房定制个性化力量与有氧运动方案；搭配心理辅导、计算机认知训练改善记忆力与思维能力；专科医师定期随访监测体重、血压；多数课程以小组形式开展，同步改善受试者社交隔离问题。对照组仅接收基础健康科普与常规健康监测。

研究人员通过成套标准化神经心理测试，评估这套“多领域生活方式干预”对受试者记忆力、信息处理速度等认知能力的影响。核心观测指标为Z分数变化，该指标以标准差为单位整合所有测试得分；若Z分数提升1分，代表受试者平均认知水平提升一个标准差，属于大幅改善。

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2015年公布的试验数据1显示，两年干预结束后，干预组Z分数平均提升0.20，对照组提升0.16。该研究共同作者、东芬兰大学库奥皮奥分校神经流行病学家阿莉娜·所罗门表示：“两组受试者认知测试得分均出现提升，这完全出乎我们的意料。”推测原因是受试者反复参与测试，熟练度不断提高。

这一现象也让试验结果解读变得更为复杂。干预组得分增幅较对照组高出0.04（相对提升25%），经统计学检验具备显著差异。FINGER研究团队在官网重点标注这25%相对提升幅度，同时列出干预组其他正向结果，例如信息处理速度小幅改善、认知衰退风险下降。基维佩尔托解释，以相对百分比表述改善幅度是该领域通用标准；她与团队也承认，从实际临床角度看改善幅度很小，但靶向β淀粉样蛋白的新型阿尔茨海默病药物，对认知功能的改善效果同样微弱5。“在脑健康与痴呆研究领域，所有干预手段的效应量普遍偏小。”基维佩尔托说道。

但不少学者认为0.04的认知得分提升微乎其微。理查德评价“改善幅度极小”；洛杉矶南加州大学营养与痴呆方向研究员侯赛因·亚辛直言“几乎可以忽略”。换个角度理解这0.04分的认知提升：随机抽取一名干预组受试者、一名对照组受试者，前者认知测试得分更高的概率约为54%；若干预完全无效，该概率应为50%。

 FINGER系列研究持续拓展

全球多项同类干预试验陆续开展，但结果参差不齐，改善幅度普遍微弱。2017年，基维佩尔托牵头成立全球FINGER协作网络，如今已有73个国家的研究团队加入。东芬兰大学FINGER项目科研协调员玛丽亚涅塞·巴尔贝拉表示：“只要干预方案强度达标，大型试验均能观测到这类小幅但具备统计学意义的正向效果。”

去年发表成果的POINTER研究2广受关注，该试验在美国复刻FINGER干预模式。基维佩尔托等研究者招募约2000名60–79岁痴呆高危人群，随机分为两组。一组接受标准化高强度干预：两年内参与38次专科一对一指导，同步强化运动、优化饮食、开展认知训练与心血管健康管理；对照组仅低强度自主干预，仅6次指导课程，仅督促受试者自行调整生活习惯。

户外木桌俯视图，盘中摆放沙拉、烤蔬菜与面包，众人举杯碰盏。

健康饮食的益处远不止降低痴呆风险，但饮食习惯很难改变。

同样，两组受试者全套认知测试得分均有提升，标准化高强度干预组增幅仅略高于自主干预组。研究人员将高强度干预组得分变化，与同年龄段人群自然认知衰退速度对比，估算该方案可延缓认知衰老1至2年。

但不少学者对POINTER团队“延缓1–2年认知衰老”的结论存疑。两组得分差距过小，亚菲评价：“坦白说，另一种合理解读是两种干预方案均未起到实质作用。”亚菲本人主导一项纳入170人的个性化干预试验SMARRT，最终认知得分改善幅度同样十分有限6。

干预窗口前移，尽早防控

若在全社会大范围推广健康生活方式干预项目，究竟能起到多大作用，仍是亟待解答的关键问题。部分研究学者指出，POINTER试验受试者的受教育程度整体偏高：70%拥有本科学历，37%取得研究生学历。亚辛评价这群受试者“几乎清一色都是知识分子”。这种样本构成会干扰认知改善效果的观测，也让试验结论难以推广至普通大众。理查德表示，即便在参与积极性高、且接受高强度干预的受试人群中，干预带来的改善都十分微弱，“放到普通民众身上，几乎不可能观测到同等效果”。

理查德正在更新一篇2021年发表的系统综述7，该综述汇总了多项多维度生活方式干预试验数据。原综述结论认为，这类干预方案“或许能小幅改善老年人认知功能”，但没有证据证明其可预防痴呆。理查德称，即便纳入POINTER等最新试验数据，综述核心结论大概率也不会发生明显改变。

亚菲表示，所有人都期待看到能直接证实干预手段降低痴呆新发率的数据。（目前仅有一项多维度干预试验将痴呆发病例数设为主要观测终点——2016年发布、为期6年的preDIVA试验8，最终未观测到显著防护效果。）基维佩尔托解释，受资金与随访工作量限制，很难对FINGER试验受试者持续追踪15至20年，而只有这么长的周期，才能积累足够多新发痴呆病例用于统计学分析。这也意味着FINGER试验很难收集到足量病例，从而区分两组人群的痴呆发病差异。“从实操层面来说，这条路行不通。”她说道。

部分学者提出，即便干预仅能带来轻微认知改善，也具备重要价值。布罗达蒂称：“有些临床医师直言这点改善毫无意义，但他们没有站在人群宏观视角思考问题。”他带领团队在澳大利亚面向55–77岁人群开展高强度线上健康指导干预试验9，观测到的认知改善幅度高于多数FINGER系列研究。今年6月，该团队拿到300万澳元（折合200万美元）政府科研拨款，计划通过社交媒体、社区合作模式，将这套干预方案推广给约5000名45–79岁居民。

基维佩尔托表示，当下研究重心转向落地推行：依托随访研究，寻找适配不同地区、性价比最高、最易落地实施的生活干预模式。“我们并非要直接照搬FINGER整套试验方案，”她说，“不存在一套适用于所有人的通用方案。”

放大干预防护效果

单纯调整生活方式的改善效果有限，还有哪些手段能够降低痴呆患病风险？其中一条可行思路是生活方式干预联合药物治疗。FINGER研究团队正在开展一项国际多中心试验，探究生活方式干预联合二甲双胍（用于控糖、治疗2型糖尿病的药物）能否延缓认知衰退。团队也在研究将生活干预与新型抗β淀粉样蛋白类阿尔茨海默病药物联用的效果。

是否还有其他手段能实现更显著的防护作用？大量观察性研究证据提示，带状疱疹疫苗（可预防引发水痘与带状疱疹的水痘-带状疱疹病毒）或能降低痴呆发病风险。多项观察研究均发现二者存在关联，2024年以来开展的一系列自然试验也进一步佐证该猜想10。不过，这一相关性仍存在诸多争议。

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伦敦大学学院精神医学研究员、《柳叶刀》痴呆专题委员会负责人吉尔·利文斯顿评价，这类自然试验的设计思路十分精巧，“但观测到的防护效果幅度过大、起效过快、持续时间过短，很难将其完全归因于疫苗本身。”今年6月，英国布里斯托大学流行病学家乔治·戴维·史密斯在学术报告中分享，一项覆盖英格兰600余万居民的自然试验并未发现疫苗对痴呆确诊率存在显著影响。

利文斯顿与《柳叶刀》专题委员会提出一系列可从人群层面降低痴呆风险的公共政策建议，包括普及教育、控烟、管控酒类销售、治理空气污染、限制食品中糖与盐添加量等。利文斯顿称：“这些都是拥有充分科研证据支撑、我们当下可以落地推行的举措。”学界普遍认同，痴呆风险防控应从小抓起，重点覆盖高风险人群，包括中低收入国家居民，以及高收入国家内底层低收入群体。

人群层面的防控举措或许已经显现成效。2020年发表的一项研究显示，25年间，北美与欧洲部分年龄段人群的痴呆发病率每十年下降13%11。利文斯顿认为，这得益于吸烟人群减少、全民受教育水平提升、高血压规范化诊疗普及。“有实实在在的数据证明，人为干预能够改变发病趋势。”（但上述地区痴呆患者总人数仍在上涨，根源是人口老龄化；而包括中国在内的部分国家，痴呆发病率仍呈上升趋势。）

针对个人层面，利文斯顿给出建议：持续保持认知、运动与社交活动，戒烟，定期检查听力、视力、血压、血糖、胆固醇，出现异常及时规范治疗。

理查德会劝导患者坚持健康生活方式，因为已有充分证据证明健康作息能预防中风、心梗，提升整体生活体感。他对患者坦言：“我不敢保证这样做一定能避免患上痴呆，但这些生活习惯能带来诸多其他健康益处，值得坚持。”

亚菲表示，在身体条件允许的前提下，主动规避已知痴呆风险因素完全合理。“这既能保护大脑，也有益于心血管健康，同时能减轻全社会公共卫生负担。”但面对坚持健康作息却依然确诊痴呆的患者，沟通往往更为艰难。她常会这样开导患者：“患病一部分源于遗传，一部分是概率问题；倘若你没有坚持健康生活，病症或许会更早找上门。”

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