狂犬病药物治疗的研究进展

狂犬病目前只能用疫苗预防，不能用药物治疗。

迄今全球狂犬病治疗尚无一例获得公认的成功。前些年曾报导的极个别成功案例后来都被否定了：蝙蝠引起的人狂犬病存在个别自愈的病例，与所采用的治疗方法无关，而由狗引发的人狂犬病迄今从无治愈或自愈的先例。

在世界范围内人类对狂犬病治疗的研究从未停步。比利时和意大利的研究人员于11月3日在专业杂志《Annual Reports in Medicinal Chemistry（药物化学年度报告）》上发表综述论文（网上提前发布）：“ Which antivirals for the coming decade? （未来10年将使用哪些抗病毒药物?）”（见参考文献），介绍了当前针对十多种常见病毒病（包括狂犬病）药物治疗的研究进展。

目前对狂犬病的化学药物治疗在体外试验中已筛选到一些很有希望的药物，然而在体内的动物试验和人类临床试验中都尚未取得成功。

以下是该综述论文中有关狂犬病药物治疗的研究进展的简介：

狂犬病毒(RABV)是弹状病毒科(Rhabdoviridae)丽沙病毒属（Lyssavirus）的原型种，这是一组携带反义单链RNA基因组的嗜神经病毒，可感染人类和哺乳动物。狂犬病是所有病毒感染中最致命的，在出现临床症状后死亡率为100%。RABV进入周围神经后，通过轴突运输到达中枢神经系统（CNS），在那里优先复制，避开宿主免疫系统，导致严重的、无法治愈的神经疾病。

有效的疫苗可用于暴露前预防（PreP)，人类狂犬病免疫球蛋白(HRIG)可用于感染后早期暴露后预防(PEP)干预，可成功防止疾病发展为出现症状。然而，由于高危国家常规免疫覆盖率低，感染狂犬病的风险仍然存在，全世界每年估计有59，000人死于RABV。

由于RABV的人畜共患病传播，预计RABV将在全球持续作为普遍的公共卫生威胁而存在相当长的时间。在约99%的病例中，这种传播是通过受感染狗咬伤后的传染性唾液传播的。在脑炎性狂犬病的症状期，抗病毒分子可能能够抑制病毒在受感染者体内的复制，这将是对抗人类RABV感染的下一个主要步骤，但是直接在脑脊液中给药仍被认为是一个尚未解决的挑战。

开发抗病毒化合物也是有价值的，因为它是目前用于PEP的狂犬病免疫球蛋白(RIG)的具有成本效益和易于储存的替代品，特别是考虑到RABV预防相关的沉重经济负担，以及大多数感染(95%)发生在非洲和亚洲，这些地区的生物制品供应有限。

广谱RNA聚合酶抑制剂利巴韦林（ribavirin）对RABV表现出很有希望的体外抑制活性，然而在临床前动物模型和人体临床试验中却都并没有转化为体内抗病毒疗效。与利巴韦林相比，一些名为EICAR和EICNR的利巴韦林类似物作为病毒复制和转录的抑制剂，在体外表现出更高的活性，最有可能通过IMPDH发挥抑制作用;然而，需要更系统的评价来确定它们的抗RABV潜力

独立研究表明，法匹拉韦（favipiravir）在体外具有有效减少RABV复制的能力;然而，在感染RABV的小鼠模型中，几乎或完全没有观察到该药对小鼠存活率的影响。

最近，体内成像研究表明，小鼠肌肉注射RABV后1小时或2天使用法匹拉韦（favipiravir）可以抑制病毒在外周系统的复制，但需要双倍或三倍剂量才能抑制病毒在中枢神经系统（CNS）中的复制。

两种金刚烷衍生物，1-金刚烷-(5-溴-2-甲氧基苄基)胺(ABMA)及其1-二甲基类似物DABMA，通过干扰晚期细胞核内体（endosomal）途径的不同步骤来阻止RABV病毒的基因表达和基因组复制。如在感染前2小时用药，这些早期阶段进入的抑制剂在体外表现出抗RABV的微摩尔（micromolar）活性。

最近，基于单周期RABV报告株的高通量筛选(HTS)方案的实施，使之能够识别出一种顶级的、高效的和选择性RABV小分子抑制剂，命名为GRP-60367(图9中的化合物35)。机制鉴定表明，GRP-60367通过特异性靶向G蛋白上一个以前未知的药物敏感位点来阻断RABV的进入，这代表了一种适合于设计下一代RABV治疗和预防的抗病毒药物的先导化合物。

图9.   抗狂犬病毒（RABV）和麻疹病毒感染的小分子。

值得注意的是，一种特别保守的自由基s -腺苷- l-甲硫氨酸(SAM)酶被称为蝰蛇毒素（viperin），它似乎与许多RNA病毒包括RABV的复制抑制有关。最近，有证据表明该酶可合成一种广谱抗病毒核苷酸，即30 -脱氧- 30,40 -二脱氢胞苷三磷酸(ddhCTP，图9中的化合物36)，它通过自由基（radical）机制催化CTP的脱水。更进一步的研究表明，蝰蛇毒素（viperin）通过激活蛋白质泛素化（ubiquitination）机制的一个组成部分，进而降解对病毒复制至关重要的细胞和病毒蛋白质来发挥抗病毒作用。

到目前为止，在动物宿主中进行的抗RABV感染疗法还未取得成功。

参考文献：

Groaz E, De Clercq E, Herdewijn P. Anno，2021: Which antivirals for the coming decade?（未来10年将使用哪种抗病毒药物?） Annual Reports in Medicinal Chemistry（药物化学年度报告），03 Nov 2021. PMCID: PMC8563371. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8563371/   [Epub ahead of print]。