大型学术专著《当代新疫苗》（第二版）于去年3月正式出版。

本人与中国食品药品检定研究院的李玉华研究员共同撰写了该书第40章《狂犬病疫苗》。

本博客将分若干次全文转载这一章的内容。今天转载的是本章的第12节: 发展中的新型狂犬病疫苗。

12 发展中的新型狂犬病疫苗

狂犬病疫苗的发展可分为四代，目前全球广泛使用的狂犬病疫苗属于第三代，若干新开发的疫苗属于第四代(Rupprecht & Plotkin,2018)。 第一代狂犬病疫苗是神经组织疫苗(NTV)，是100多年前法国巴斯德最早开发的疫苗。按今天的标准，此类疫苗副反应大、效果差，但制造简便、成本很低。WHO早已建议禁止使用此类疫苗；中国早在40年前已停用，目前全球仅少数极端贫困地区仍在使用。第二代狂犬病疫苗是禽胚疫苗，如鸭胚疫苗(DEV)和纯化鸭胚疫苗(PDEV)。第三代狂犬病疫苗是细胞培养狂犬病疫苗(CCRV)，如人二倍体细胞疫苗(HDCV)、纯化Vero细胞狂犬病疫苗(PVRV)、纯化鸡胚细胞培养疫苗(PCECV)。第四代狂犬病疫苗应包括一些正在研发的新型疫苗，可概括如下。

已证实，针对狂犬病病毒糖蛋白的中和抗体在狂犬病的免疫反应中占主导地位，因此，一些新型疫苗的发展主要集中于对糖蛋白新型表达系统的建立。如以痘苗病毒和金丝雀痘病毒作为载体表达狂犬病病毒G蛋白，对这两种痘苗重组病毒已经进行了人体试验。使用这两种载体间隔1个月进行2次注射可以提高RVNA的水平，但是其RVNA水平低于以相同间隔注射HDCV产生的RVNA水平。第3剂载体注射可以产生显著的加强效果，对之前接受过载体或HDCV的人群均有效。此外，亦有利用腺病毒以及非致病性弹状病毒以及副流感病毒等作为狂犬病病毒糖蛋白运载体的研究报道。 以上所有试验疫苗均可以保护小鼠免受狂犬病病毒攻击(Huang et al.,2015)。 但是除了金丝雀痘病毒重组狂犬病疫苗，其他疫苗均尚未在人类中进行试验，对现行第三代狂犬病疫苗尚不构成挑战。

人们构建的含有狂犬病病毒G糖蛋白基因的互补DNA的质粒疫苗，对野生型病毒攻击的保护作用已经在小鼠、狗、猫和猴子中得到证实。最近的一项研究中，单次注射100μｇ表达狂犬病G蛋白的DNA可以在1年后仍旧保护受病毒攻击的犬。单次肌内注射后1年，DNA免疫接种的猴子也可以受到保护(Rupprecht & Plotkin,2018；Garg et al.,2017)。

反向遗传学(reverse genetics)的出现使人们能够通过改造病毒基因组，如通过删除M或者P基因序列来构建高减毒株成为可能，同时也可以通过G蛋白基因突变来达到建立新型重组疫苗株的目的。通过反向遗传学手段构建的可以是新型减毒活疫苗。 目前成功的例子有SAD B19，是从美国一株病毒SAD株改造而来(Conzelmann et al.,1994)。经过缺失突变后的病毒是复制缺陷型，一般不会造成安全问题，而G基因突变型病毒仍然具有复制能力，如用来生产活疫苗可能构成安全问题，如能证实不具返祖能力，可用于兽用疫苗。此外按成本效益的观点，减毒活疫苗的缺点之一是生长慢，从而影响产量和最终成本（解庭波等,2010）。

美国费城杰斐逊大学的Dietzschold利用反向遗传学技术改造狂犬病病毒，开发出高度减毒的狂犬病活病毒疫苗。该疫苗与以往的狂犬病疫苗相比，效力更高而且高度安全，甚至有可能用于狂犬病发病后的早期治疗(Faber et al.,2009；解庭波等2010)。中国采用减毒株进行的相关研究也取得良好结果，例如，已证明狂犬病病毒弱毒SRV9株在暴露于街毒后的小鼠中具有治疗潜力(黄飞等，2013)。

皮卡(PolyIC)佐剂狂犬病疫苗已取得很大新进展，具有很大的潜力，是我国发明的新型佐剂疫苗。该佐剂疫苗可减少抗原用量，增强细胞免疫和体液免疫应答，特别是能产生早期的细胞免疫应答，从而提高传统狂犬病疫苗的保护效果（李茂光等，2010)。

另有两种技术可能用于廉价狂犬病疫苗的生产，即G蛋白在转基因植物中的表达和基因重组植物病毒的增殖，这两种技术生产的疫苗都可以口服应用。转基因植物也可能是生产注射用狂犬病抗原的良好基质。然而，植物中的抗原浓度可能不足以产生保护作用以及提供对狂犬病的长期免疫作用(Modelska et al.,1998；Rosales- Mendoza,2015)。

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