人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点（1）

WHO狂犬病专家Charles E. Rupprecht博士曾是美国CDC狂犬病部门的负责人。他今年5月5日作为通讯作者在国际专业杂志《Expert Opinion on Biological Therapy(生物治疗专家观点）》上发表综述论文，题目是 Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs，表述了对人类狂犬病生物制剂的最新观点。

现将该综述的主要内容进行编译，按以下标题分三次发布：

（1）现代狂犬病疫苗(CCEEV)

（2）狂犬病免疫球蛋白（RIG）

（3）应用人类狂犬病生物制剂的最新建议 

人类狂犬病生物医学预防制剂的发现和发展历史是相当引人入胜的。这种进步部分体现在19世纪末研制的第一种狂犬病疫苗上。这是一种神经组织来源(NTO)的产品，最初由受RABV（狂犬病毒）感染、干燥的成年兔脊髓制备。此疫苗由法国科学家巴斯德发明。不断渐进的进步最终导致浓缩纯化的基于细胞培养和禽胚细胞的狂犬病疫苗(CCEEV)得到了极大的改进，并与当今的被动免疫制剂配合使用。最初的NTO产品是由感染了狂犬病毒（RABV）的成年动物的中枢神经系统制成的未加工粗制剂。这些疫苗含有残留的活病毒，疫苗本身就有引发狂犬病的风险，因而促成各种形式的灭活尝试。

使用成年动物NTO的产品因含有髓磷脂碱性蛋白而常会引起严重不良事件，这最终导致了乳鼠脑组织狂犬病疫苗的出现。在20世纪40 - 50年代，狂犬病毒弱毒产品和早期组织培养技术的出现，开辟了一条替代途径，使人们不再依赖于NTO疫苗。

此后，在20世纪70 - 80年代见证了创制出第一个CCEEV疫苗的技术革命。

(1) 现代狂犬病疫苗(CCEEV)

当前使用的现代人类狂犬病疫苗的主要类型包括:人类二倍体细胞疫苗(HDCV)；鸡胚细胞纯化疫苗(PCEC);纯化Vero细胞狂犬病疫苗(PVRV);纯化鸭胚细胞疫苗(PDEV)。自20世纪后期最初引进CCEEV疫苗以来，狂犬病疫苗生产所用的种子毒株(如LEP株、PM株等)仅有微小的差别，而所用的基质(如人类二倍体细胞、Vero细胞等)或成品配方等基本要素几乎没有变化。

一般情况下，在商业性大规模繁殖后，固定的RABV收获物被浓缩、纯化、灭活和冻干。在一些CCEEV中，人血白蛋白或加工过的明胶被用作稳定剂。

人类狂犬病CCEEV的最小可接受效价是每IM（肌肉接种）剂量2.5 IU，疫苗效价历来都是通过动物保护试验来确定。用于疫苗效力测定的可减少或替代动物的替代试验方法的研究正在取得进展。

一般来说，CCEEV最初是用于单次使用的接种程序，而不是以多剂量瓶的方式提供疫苗。此外，经世界卫生组织预论证（prequalified）合格的疫苗不含防腐剂(如硫柳汞)。如果CCEEV储存在2 ℃－8 ℃且不受阳光照射，保质期为 ≥3年。根据制造商的不同，一些产品经评估在热带环境下具有更好的热稳定性，但如能一直保持在冷链系统中则保存效果更好。

冻干疫苗在用无菌稀释液重新配制后，应立即使用，如果保存在2℃－8 ℃，则应在~ 6h内使用，因为已部分使用的小瓶可能会被污染。这些CCEEV既适用于PrEP（暴露前预防接种），也适用于PEP（暴露后预防接种），并已被全世界数以亿计的人使用。

暴露后应立即给药，同时进行适当的伤口处理，并在初次接种的个体中根据指征在必要时同步接种RIG（狂犬病免疫球蛋白），这三项措施用于预防狂犬病几乎总是有效，即使是在高危暴露后，如在接受狂犬病毒感染的组织或器官移植后。

CCEEV至少应满足WHO关于狂犬病疫苗的特征、生产和控制的基本建议(https://www.who.int/biologicals/expert_committee/en/)。

目前已获得许可的CCEEV通过对所有RABV的增殖性感染的主动免疫来预防狂犬病，但可能无法预防一些不同基因型的丽沙病毒（lyssaviruses）。这些疫苗在人暴露于RABV之前 ( PrEP)或暴露后( PEP)不久进行接种都是有效的。这些疫苗不具有治疗作用，也并不打算用于临床狂犬病的治疗。与旧的NTO产品相比，CCEEV非常安全，耐受性也很好，不良事件(AE)很少发生。AE可定义为免疫接种后发生的任何不良生物医学事件，且该事件与疫苗的使用不一定有因果关系。

虽然AE可能是由生物制剂本身引起的，但报告中更常见的是不相关的巧合事件、影响质量的程序性或人为错误，或对疫苗成分的过敏反应。

根据WHO的意见，这种AE可分为5大类，包括:

1.  生物制剂相关的反应——由疫苗的固有特性引起的炎症反应，如硬结、瘙痒等。

2.与生物制剂质量缺陷相关的结果-由于生物制剂产品的一个或多个质量缺陷，如生产者提供的，如残留的固定的RABV和疫苗相关的狂犬病。

3.由于不适当的生物制剂处置、处方或接种导致的免疫错误，从本质上说，这些错误是可以避免的，如RABV暴露患者的预防未使用RIG。

4.疫苗接种焦虑——由于接种疫苗的压力而产生的焦虑，例如对接种程序是否足够的担忧，在历史上被称为自发性恐水症。

5.由上述产品反应、生产过程、免疫错误或疫苗接种焦虑以外的其他因素引起的巧合事件，如由于不相关的背景病原体(如流感)而获得的疾病迹象或症状。

在进行狂犬病预防后，有些AE会自行消退，很少需要药物治疗，包括：注射部位发红、疼痛或肿胀;发烧;头痛、肌痛、关节痛;恶心、呕吐、腹泻;瘙痒、皮疹、荨麻疹;和头晕。更严重的AE极为罕见。

参考文献：

Terapong Tantawichien & Charles E. Rupprecht (2020): Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs, Expert Opinion on Biological Therapy, DOI: 10.1080/14712598.2020.1766021

( https://doi.org/10.1080/14712598.2020.1766021)