PNAS:癌症需要在癌变之前将其制服

诸平

据美国加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）2016年9月16日提供的信息，美国波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine）、华盛顿大学（University of Washington）、美国癌症研究所癌症研究中心（Center for Cancer Research, National Cancer Institute）、美国德州大学安德森癌症研究中心（The University ofTexas MD Anderson Cancer Center）、哈佛陈曾熙公共卫生学院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）、美国加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）、强生药业公司（Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson）、丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）、拉荷亚变态反应和免疫学研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）以及约翰·霍普金斯大学医学院（The Johns Hopkins University School of Medicine）的研究人员合作，前不久(9月14日)在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）发表论文，明确指出对于癌症的预防，也就是在其尚未形成之前的治疗和预防极为重要，我们更应该像美国副总统乔·拜登（Vice President Joe Biden）牵头的美国联邦癌症月球探测器规划（thefederal Cancer Moonshot program）一样，集中精力研究调动自身免疫系统来预防癌症的发生。相关研究结果详见：Avrum Spira, Mary L. Disis, John T. Schiller, Eduardo Vilar, Timothy R. Rebbeck, Rafael Bejar, Trey Ideker, Janine Arts, Matthew B. Yurgelun, Jill P. Mesirov, Anjana Rao, Judy Garber, Elizabeth M. Jaffee, Scott M. Lippman. Leveraging premalignant biology for immune-based cancer prevention（点击可以免费下载）. Proceedings of the National Academy of Sciences, September 14, 2016, http://www.pnas.org/content/early/2016/09/14/1608077113.full.pdf

加州大学圣地亚哥分校（Universityof California - San Diego）等多家单位的研究人员合作在PNAS杂志上发表的论文明确指出，对于癌症的预防，也就是在其尚未形成之前的治疗和预防更为重要，人们更应该注意免疫预防。美国加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心主任、同时也是论文的共同主要作者斯科特·M.利普曼(Scott M.Lippman)说：“近年来,已经投入了大量的精力和资源来研究癌症的治疗问题，已经取得了重大研究进展，使20多年以来，癌症死亡率出现稳步下降趋势（见图1，Rebecca L.Siege, Kimberly D. Miller, Ahmedin Jemal. Cancer Statistics 2016. CA Cancer JClin, 2016, 66: 7-30.）,但是，在美国仍然每年有超过100万人死于癌症，有数百万人遭受癌症的折磨。如果我们要根除这一灾难,我们必须共同努力来阻止癌症的发生。”

FIGURE 1. Trends in Cancer Incidence andDeath Rates by Sex, United States, 1975 to 2012.

这些来自不同单位的PNAS论文的作者团队，其专长包括了免疫学、基因组学、表观基因组学、计算生物学,疫苗和医学遗传学等领域。他们指出新研究工具和其他发展，现在可以详细解读不同的癌症究竟是如何开始的,良性组织或尚未形成癌症的组织究竟是如何转变为恶性和致命的癌症。

另一位主要作者，约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）Sidney Kimmel综合癌症研究中心（The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center）副主任，医学博士伊丽莎白·M.贾菲(Elizabeth M. Jaffee, MD)说: “致癌性转换需要是一系列的步骤,身体的免疫系统能够在恶变之前进行拦截，即预防癌症的发生，它在我们所有人的体内每天都会发生无数次，这种自然抗癌能力正是我们所应该利用的。构建起我们先天防御癌症的体系就是新免疫疗法的基础,在不久的将来新免疫疗法在癌症防治方面会显示大有希望之势。”

作者同时指出,癌症的防治并非易事，依然任重道远，还必须做更多的工作。如癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）和全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS),就是在不同人体内寻找常见的遗传变异体,看任何变体是否与某种特征或与癌症有关。在这种情况下, TCGA和GWAS已经在肿瘤免疫和精准治疗的基础研究方面取得显著进展，它们会大幅度拓展对于癌症的预防效果。

关于癌症疫苗的继续深入研究和新发展依然至关重要,不可有丝毫怠慢。斯科特·M.利普曼说,值得注意的是由美国国家癌症研究所（NCI）代理所长道格拉斯·R.罗伊医学博士（NCI Acting Director Douglas R. Lowy, MD）和PNAS论文的合作者约翰•席勒博士（John Schiller, PhD）共同开发的人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗,已经证明对与几种类型癌症有关的菌株有抵抗作用，提供了接近100%保护作用。

2016年早些时候,人类疫苗项目（Human Vaccines Project）是一项学术研究中心、企业、非营利组织和政府机构共同参与的全球性公私合作项目，其目的就在于加速下一代疫苗和免疫疗法的研发工作,加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）和斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）、J.克雷格·文特尔研究所(J. Craig Venter Institute)和拉荷亚过敏和免疫学研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）联合对外宣布将作为疫苗研究中心。

PNAS论文的作者引用了一些时机成熟、可以立即开展预防工作的癌症,其中包括林奇综合症（Lynch syndrome）。所谓林奇综合征是最常见的一种遗传性结直肠癌综合症,占结直肠癌的2%～5%。林奇综合症指的是那些具有错配修复基因(MMR)突变导致易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的个体,包括那些已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。林奇综合症与许多癌症的风险增加有关,包括消化神经束和妇科神经束（digestive and gynecologic tracts）;克隆造血作用（clonal hematopoiesis），因为这是一种与年龄有关白血病的前兆; 还有由人类乳头瘤病毒引起的宫颈组织异常生长,有可能会发展为宫颈癌。

造血过程始终伴随血细胞的体细胞性基因突变，平均每个造血干细胞每10年发生1.3±0.2个外显子突变，尽管其中大多数突变为无功能的过客基因突变，不增加造血细胞克隆的扩张潜能。但部分突变基因为驱动基因或血液系统肿瘤相关基因，其突变可导致造血干细胞获得增殖和自我更新优势，使突变基因携带者发生血液系统肿瘤的危险性增加，因此，发生于健康人群中的基因突变愈来愈受到重视。Jaiswal等人采用全基因组测序技术检测了17 182名血液学正常人群外周血细胞160种常见的血液肿瘤相关基因的改变，结果在746名正常人群中检测到73个基因(805个变异体)发生了突变，其中693人为单一基因突变，平均累及18％的外周血白细胞，即发生了克隆性造血。研究发现，基因突变发生率与年龄密切相关，40岁以下者发生率极低，而65～69岁者达到5.6％，90~108岁更是高达18.4％。

斯科特·M.利普曼说：“预防研究已经取得了长足进步,但进展一直是轶事和孤立的,如果我们的目标是消灭癌症,我们需要一种对于癌变前疾病治疗和癌症预防的全新聚焦、投资和方法,其中任何一种都需要得到广泛而持续的支持,就像癌症月球探测器和人类疫苗项目（Cancer Moonshot andHuman Vaccines Project）一样，需要下大功夫进行研究。”

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我国2014年癌症状况（来自 WHO:2014年癌症国家状况）：

1 癌症死亡状况

2 年龄标准化癌症死亡趋势

3 癌症发病