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从癌症研究的历史中学习(六):分子靶向药物时代的来临 精选

已有 4033 次阅读 2017-5-19 09:29 |个人分类:药学研究|系统分类:科普集锦|关键词:癌症 靶向药物 基因突变 信号通路

虽然二十世纪后半叶的化疗被五花八门的细胞毒药物所统治,但也有特例,即所谓的激素疗法。

1920年代,美国的Huggins医生发现雄酮可以促进前列腺细胞生长,而剥夺雄酮可以让狗的正常前列腺缩小,于是他进一步尝试对患有癌症的狗进行雄激素剥夺(手术切除睾丸),结果发现可以导致肿瘤消失。其实,前列腺癌的生长比良性前列腺细胞更加依赖于雄激素。后来,他用“化学阉割”的方法,即采用上市的雌激素类药物(本来用于改善绝经后症状)给予前列腺癌患者,发现肿瘤消退且副作用远小于细胞毒类药物,尽管几个月后仍会复发。

类似的理念也被用于乳腺癌但起步更早。1890年代,当时卵巢和乳腺发育的关系还未被人们所知,苏格兰的Beatson医生从民间养羊可以通过切除卵巢改变母羊泌乳的经验外推,发现切除人的卵巢可以使乳腺癌得到治疗。后来人们进行更大规模的临床治疗,却发现只有约2/3的病人有效。这个谜题直到1960年代得以解答:与Huggins合作的生化学家Jensen发现了雌激素受体,从而得知乳腺癌患者有ER阳性和阴性两类,只有ER阳性患者才对雌激素剥夺有响应。

不过,对乳腺癌病人进行激素疗法因为缺乏药物难以为继,直到1962年英国工业界发现了他莫希芬(Tamoxifen),在临床上表现出惊人的效果:不仅乳腺癌消失,连肺转移病灶也缩小了,缺点是患者仍会复发。1973Jordan发现他莫希芬是雌激素受体的拮抗剂,从而为这种具有高选择性的疗法在分子水平上作出了解释。

博主注:激素疗法可算是细胞毒药物时代的“异数”。由于在细胞毒药物大行其道的时代,低毒性的激素疗法和药物的发展相当迟缓。这也显示出大家都去追逐某个热点不是好事(尽管总是难免),特别是对科学界和国家层面而言。至于个人,除非特别有情怀和敢于“下赌注”的人(如同Druker对格列卫的热忱直到其成功开发),跟着热点跑是保险的做法,特别是在缺乏独立判断的情况下。

如前所述,1980-90年代术放化疗及其合用效力基本已达极致,这些疗法主要是对局限性(未转移)的肿瘤有效,而化疗则是依靠攻击癌细胞的快速生长机制。这样,同样具有快速生长能力、需再生的正常细胞(如骨髓、毛囊、胃肠道)就成为化疗的受害者。

二十世纪下半叶的基础研究揭示了肿瘤其他可被攻击的目标:突变的基因及其产物代替无区别地攻击DNA、在肿瘤细胞中增强或减弱的关键信号通路、肿瘤除无节制生长之外的其他特征(如对凋亡信号不敏感、血管生成和转移)等等,不一而足。

将基础研究成果转化为分子靶向药物的第一次努力源自Her-2抑制剂。有意思的是,Weinburg实验室在1980年代早期在小鼠体内发现了癌基因neu,发现它的产物是个膜蛋白,并因研究需要制备了其抗体,但却未想到其可能具有药用价值。1986年,Genentech公司的Ullrich独立于Weinburg的研究在人体中发现了癌基因Her-2(是neu的同源基因),然后交给加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Slamon检测其实验室保存的乳腺癌患者组织,发现恶性程度更高、更易转移的乳腺癌为Her-2高表达后,利用Genentech公司制备的小鼠Her-2抗体,在动物实验中证明了抗癌的有效性。这是人们首次有意识地针对癌症的突变基因进行治疗!不过,Genentech公司当年对于抗癌药研发并不积极,而Ullrich也离开公司。此后Her-2抗体在Slamon的不断坚持下,由Genentech公司的Carter做出了人源化抗体,就是后来鼎鼎大名的赫塞汀(Herceptin)。然而,1992年起在 UCLA进行的临床实验并非一帆风顺,除了难以量化的治疗效果和病人因副反应退出试验的问题,不少接受赫塞汀的病人肿瘤并未消退,只是不再生长。此后的临床实验仍在艰难中前行,直到1998III期临床用确凿的证据表明赫塞汀的有效性及优于传统化疗药阿霉素和环磷酰胺,而且与传统化疗药物紫杉醇合用则把有效率又进一步增加了50%!

博主注:作者在书中将我国的王振义先生与法国的Degos医生合作,用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病(APL,一种AML亚型)作为分子靶向药物的第一个成功例子。这项诱导分化工作毫无疑问非常重要,而且即使从时间上可以作为靶向药物的第一例(不知是否妥当),这却是意外发现而非有意识探索的结果,和文中所述的两个代表性分子靶向药物的发现不同。

几乎在同时,另一个分子靶向药物这次是小分子的研发也在展开,靶点是由Rowley1973年发现的费城染色体(由两条染色体经转位融合而成)的bcr-abl基因所编码的蛋白,是一种激酶,可导致慢性髓性白血病(CML)。1980年代中期,瑞士Ciba-Geigy药厂(后与Sandoz合并成诺华公司)的Lydon尝试合成选择性的激酶抑制剂,并由美国Dana-Farber研究所的Druker用表达bcr-abl的临床来源的CML细胞进行测试并发现了有效化合物,可惜两家机构的合作协议未能达成。Druker此后加入俄勒冈健康和医学大学并重启合作,发现了CGP57148即首个上市的小分子激酶抑制剂格列卫(Gleevec,非通用名Imatinib)。

1993DrukerLydon合作发表的Nature Medicine文章令人惊异地清楚表明CGP57148可以杀死CML细胞(bcr-abl阳性)而正常血细胞不受伤害。Druker本以为Ciba-Geigy会非常高兴,但公司考虑到CML市场很小而临床实验耗资大而不愿开发。经过2-3年的反复说服,1998年诺华公司终于同意提供药物使Druker得以开展I期临床。仅仅在两年半后的20015月,FDA就批准了该药上市,速度之快前所未有。

虽然格列卫效果好且毒性低,但在用药不到一年时间里仍旧会复发。不过,其耐药机理与传统化疗药不同,主要是以不再结合格列卫但同时不影响癌细胞生长的靶点突变形式耐药。参与过格列卫临床实验的UCLASawyersBristol-Myers公司合作开发了对格列卫耐药的CML有效的dasatinib,但是临床使用不久后就又发现了对dasatinib耐药的病人。

2006-2009年,Vogelstein组以及Cancer Genome Atlas协作组用新的基因组技术对多种肿瘤进行了全基因组水平的研究,发现大多数肿瘤含有数十种基因突变,只有少数肿瘤含有较少的(数种)突变。考虑到不同肿瘤中含有不同突变体及其组合,肿瘤异质性所对应的药物靶点数目极其庞大的,这对用分子靶向药物进行治疗不是好消息。幸运的是Vogelstein发现这些突变常常可以归类为11-15条信号通路,这样就相对减少了肿瘤的复杂性。该书作者认为,围绕着这些信号通路发现对各个通路有效的分子靶向药物并非不可能的任务(mission impossible)。

博主注:考虑到编码DNA(可以表达蛋白质的DNA)仅占人类基因组的1-2%,因此大量的非编码DNA势必还有大量的突变等待发掘。另外,信号通路之间的crosstalk也会增加复杂性。这样被该书作者认为可以实现的任务(以帮助达到精准医学的目标)似乎更像是mission impossible

该书作者认为,含有较少数目突变的肿瘤较易被治愈,而早期细胞毒药物成功治疗的便是这类肿瘤(但这一说法还有待Cancer Genome Atlas数据的检验,特别是对那些在靶向药物时代之前可以被化疗治愈的肿瘤而言博主注)。

博主注:分子靶向药物的优点很明显,然而耐药产生快得超过抗耐药的新药研发速度是难以避免的困境。含有耐药相关突变体的癌细胞很可能在体内本已有之,经过药物的筛选压力而获得生存优势,因此几乎可以肯定分子靶向药物必然产生耐药。肿瘤不断耐药和人类不断研发新药看似一场无尽的战争。开发一个又一个分子靶向药物可以作为与癌症战斗的手段。即使仅从治疗角度出发,仅靠目前的分子靶向药物策略要获得胜利似乎是无望的。

需要注意的是,分子靶向药物与细胞毒药物合用不仅会增效,而且耐药产生的速度也有所减缓。更理想的药物,应该是结合了二者优点的药物,或者说具有选择性的细胞毒药物(?)。这样说是把细胞毒药物视为shotgun而分子靶向药视为magic bullet而言,而十多年前已有人提出magic shotgun的理念(据我所知目前还只是停留在理念层面)。本博在两三年前曾撰文讨论过传统化疗药和分子靶向药物研究的关系问题,不过那篇文章已删除,等有机会再把这个问题拿出来谈一谈吧。



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