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从癌症研究的历史中学习(五):揭示癌症的发生发展机理 精选

已有 4750 次阅读 2017-5-16 09:23 |个人分类:药学研究|系统分类:科普集锦|关键词:肿瘤 基因突变 病毒感染 化学致癌

对肿瘤本质的认识,从1850年代魏尔啸那时起就在不断进行着。魏尔啸认识到白血病中细胞的病理性增殖,认为是炎症导致细胞了增殖。炎症可源于免疫系统对微生物感染的反应(某些微生物如HBV感染导致长期慢性炎症最终发展为肝癌),但无法解释的是很多种类的癌细胞则可以不依赖外源性刺激,而获得了不断增殖的能力。

博主注:炎症与肿瘤的关系近年来又开始得到重视。与当年炎症是外来因素导致癌症的认识不同,当代研究将慢性炎症归因于免疫系统的功能紊乱,而不非得是外源性因素如感染导致的(外源性因素的内涵其实也在扩大,例如机体内细胞的坏死也可以引起炎症反应)。免疫系统与癌症治疗的关系在近年来的火爆程度就不用我多说了。

关于癌症起因的内源和外源性学说之争,随着不断出现的实验证据,在此后百余年间一直持续。魏尔啸曾经的助手之一Boveri在研究海胆卵时,大胆地提出癌细胞的病态增殖源于染色体异常的假说,尽管实验证据要在百年后才能发现。

1910年,Peyton Rous发现一种可导致鸡的肿瘤的病毒,并将其命名为RSVRous sarcoma virus),使人们对于病毒致癌的学说热情高涨。在1966年诺贝尔奖的颁奖词中,Rous否认了基因突变致癌的观点。

1910-50年代,随着遗传学的发展,对基因的认识不断深化(直到DNA结构的阐明),但还未能转化成为对癌症内源性病理学说的支持。1950年代研究癌症发生发展的科学家分为三个阵营:最瞩目的是Rous及其支持者的病毒致病理论,但该理论是否适用于人类癌症尚不可知;其次是流行病学家认为外源性化学物质致癌学说,源自烟草与肺癌关系的认识,但可惜缺乏病因(即化学物质如何能致癌)的理论支持;最边缘化的一派则是Boveri猜想的支持者,但基因变化如何导致癌症同样缺乏实验证据。

1970年,加州理工的博士后Temin和麻省理工的青年科学家Baltimore各自独立地发现了逆转录病毒,这使人们推测携带外源性基因的RNA病毒可以将其致癌基因整合到肿瘤细胞中致癌并不断感染附近的细胞。为验证这一观点,哥伦比亚大学的病毒学家Spiegelman,经过艰苦努力发现了白血病中存在痕量的逆转录病毒,然后在多种肿瘤都发现了病毒,于是他大量的研究资金去发现各种各种致癌病毒。然而到1970年代中期,除了一种加勒比地区的罕发癌症,其他实验室未能在肿瘤中发现病毒存在的证据。究其原因,Spiegelman太想发现致癌病毒了,于是把微弱的信号误认为病毒存在的证据。

Temin这时又提出了一个大胆的假设:他的发现说明基因变异可以导致肿瘤,但变异不必来源于外来的因素如病毒。研究最多的致病病毒RSV只有4个基因,于是病毒学家Steve Martin, Peter VogtPeterDuesburg合作,发现可使病毒正常生长但却不导致肿瘤的突变体,进一步研究发现了被称为src的致癌基因!进一步研究发现src是一种高活性激酶,病毒通过这个基因向人的细胞中引入这个激酶,使一系列信号通路被激活,从而导致肿瘤发生。

UCSFBishopVarmus1970年代中期,开始寻找人类细胞中与src类似的片断(他们推测来源于病毒src可能随着进化过程在人类基因中仍留有残余的片断),但意外的是他们居然在人和其他多种动物细胞中发现了和src几乎一样的基因。后来Rockfeller大学的一名日本病毒学者通过仔细研究发现,病毒中src与活性相关的位点被磷酸化而导致失控的高活性,而人类细胞中没有相应基因突变的src的活性则被严格调控。于是在1970年代末,癌症的基因突变学说在这些实验的基础上得以提出:(某种)在细胞里普遍存在的基因,其突变后产生的生物学效应导致肿瘤发生。

博主注:Varmus在本科时学的是文学,然后在哥伦比亚大学拿的MD,在NIH受到病毒学的培训。他的成长经历得益于美国大学奉行Liberal arts的理念--由于大学阶段注重思维方法和观念的养成,而不是单纯获得(更不是记忆!)知识,所以看似跨度很大的专业转型,最终也能成功实现,并在后来的事业发展中因出色的工作而获得诺贝尔奖。当然也要承认,Varmus一定有其过人之处:思维活跃和意志坚定,是我能猜想到的他诸多优秀品质的一部分。

1982年麻省理工学院的Weinburg和多个实验室从人类肿瘤细胞中发现原癌基因Ras,和1986年临床医生DryjaWeinburg的助手Friend合作发现Rb为抑癌基因,为上述学说提供了有力支持。此后发现的另一个癌基因c-myc,则在小鼠体内导致癌症的生成,在整体水平上进一步证实了上述学说。

1980-1990年代,原癌和抑癌基因以惊人的速度被发现(已经超过100条基因)。但这又导致了一个疑问:如果染色体中有如此多的基因突变,为何肿瘤不是随时随地就能发生?人们已知原癌基因需要获得突变才能致癌,而突变并非常见现象;抑癌基因也需要突变后致癌,但因为需要两条染色体均发生突变,因此也不是常见现象。

1988年,Johns Hopkins医学院的Vogelstein医生发现,临床来源的多种人结肠癌细胞中的4种癌相关基因中以Ras突变为主,而且肿瘤的不同发展阶段与某一种或某几种基因突变(激活或抑制)高度相关。换言之,肿瘤的基因变化也是一个多步过程。Ras基因突变除了激活自身的通路(Ras→Mek→Erk)导致细胞增殖,还与其他通路相互作用产生其他的“特征”,例如血管生成。

2000年,WeinburgHanahan在《细胞》杂志上发表的“Hallmark of Cancer”综述,系统总结了癌症发生发展的六大特征,可视为癌症研究的必读文章。2011年,他们又更新了同名综述的内容,并将癌症的六大特征扩展为八大特征。总而言之,肿瘤的所有特征本来就存在于正常人体内,而基因突变使那些本应是受控的过程变得不可控制,导致癌症的发生发展。

博主注:在癌症治疗似乎已走到尽头的时候,通过从基础研究成果人们得以发展新的更精确的(毒性更低)疗法,于是分子靶向药物时代在二十世纪末开始登场。如后所见,首批靶向药物的问世源于20-30年前在基础研究中的发现,更不用说对内因(基因突变)的重视,要拜原癌和抑癌基因的研究所赐。

今天人类对癌症的认识仍在不断深化,基因突变学说固然可以作为内因说胜利的标志,但肿瘤的发生发展其实更加复杂。外因(病毒、化学物质)通过诱导内因的变化,以及内因发生作用需要外界因素的配合(例如肿瘤微环境的改变、免疫系统与肿瘤的作用等),在肿瘤发生发展各阶段起到不同的作用,对治疗效果产生各式各样的影响,并为人们提供了发展新治疗方法的可能性。



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