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自上个世纪50年代DNA双螺旋结构被确定以来,分子生物学蓬蓬勃勃,迅速渗透到生命科学的各个领域。可以说凡有实验室,即能操作DNA。
到了2000年左右,表观遗传(epigenetics)的概念开始深入人心,大有横扫分子生物学之势。表观遗传指的是DNA的修饰的遗传。令携带遗传信息的刻板的DNA序列相形见绌的是表观遗传方式的灵活,使拉马克的获得性遗传在理论上成为可能,令全世界的分子生物学家为之欣喜。表观遗传领域现在依然方兴未艾。
如果说DNA是生命信息这所深宅大院里面的主人,那么表观遗传就是这位主人的淡抹浓妆。主人的装扮其中一种是DNA的甲基化。
生命之宅里面的主人是DNA,给DNA跑腿传递信息的是仆人RNA。主人的装扮也就是表观遗传很重要,仆人是只要传递口信就成呢?还是也要照顾自己形象,梳洗打扮一番?
同DNA相比,RNA负责把DNA携带的信息传递给蛋白质,因此,RNA的修饰似乎不是那样重要。人们甚至认为,大自然在孕育生命的时候,并没有给RNA过多的修饰。RNA只是通过很多别的方式增加遗传的多样性,比如差别剪切(Alternativesplicing),经由miRNA的降解,等等。
但是最近的一项研究却表明,RNA自身的修饰,很有可能是一种我们不了解的重要修饰,可能在遗传信息传递中,具有重要的作用。
人们很早就知道RNA腺苷酸的6位N可以被甲基化,可是这种修饰多么普遍,以及具有何种生理作用,人们并不清楚。而这个问题本身,也非常难以回答。因为既不知道研究哪个mRNA的甲基化修饰,也不知道应该看那个表型的变化。
事有凑巧。人们从另外一个角度看到了6位N甲基化可能具有的生理作用。FTO是一个和体重,肥胖相关的基因,因而不难理解这个基因和能量代谢密切相关;而这个基因刚好是一个RNA 6位N甲基化的去甲基化酶。既然FTO这个基因的表达高低同很多疾病有关联,因此可以推测,RNA 6位的N甲基化,可能具有重要的作用。最近发表的一篇文章发现,RNA 6位甲基化是一种相对普遍的修饰,可能具有重要的生理作用1。FTO只是冰山的一角而已。
水到底有多深呢?上个月在Cell上的一篇文章2部分回答了这个问题。人体内很多基因的表达是波动的,这种波动状态体现了机体对寒暑交替,日夜轮转的完美适应。肝脏,作为代谢的摇篮,其中大约10%的mRNA呈现波动状态。这种波动一直被认为是由转录,一种从DNA到RNA的过程来实现的。可是结果出人意料,只有约1/5的mRNA是通过起始转录来实现波动。更多的mRNA是通过6位甲基化修饰来调节RNA的稳定性,最终表现出高地表达的不同节奏。
DNA的修饰导致了表观遗传的迅猛发展,RNA的修饰则刚刚开始。RNA修饰,发生在转录和翻译之前,它比转录和翻译要更加稳定,因而这种修饰可能用来作为遗传信息的储存;同DNA相比,它又更加灵活,因而更加能适应环境。
[1] Comprehensive Analysis of mRNA Methylation Reveals Enrichment in 3′UTRs and near Stop Codons. Cell, Volume 149,Issue 7, 1635-1646, 17 May 2012.
[2] RNA-Methylation Dependent RNA Processing Controls the Speed of theCircadian Clock. Cell, Volume 155,Issue 4, 793-806, 7 November 2013
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