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如何找到武汉肺炎病毒的源头 精选

已有 14620 次阅读 2020-1-28 03:33 |系统分类:科普集锦

一、重中之重,寻根溯源

从2019年12月12号开始,武汉肺炎愈演愈烈。到我点击群发这篇推送为止,确诊2846例,疑似5794例,治愈57例,死亡81例。之所以具体到我点击群发这个时间点,因为统计数字变化以小时计,可能延迟一段时间,确诊和疑似的数字都会上升很多。要知道,非典(Severe acute respiratory syndrome,SARS)一共造成了8098例感染和774例死亡。相比之下,武汉肺炎的发展现在还没有缓和的迹象。

控制武汉肺炎病毒携带者非常重要。我们现在采取的武汉封城、众多省份一级响应、延长春假、倡导深居简出戴口罩勤洗手,都是这方面的考虑。

找到武汉肺炎病毒的源头也非常重要

比如,我们即使在人群中实现了有效控制,但如果武汉肺炎病毒在非人物种中隐藏的话,那问题就很严重。我们知道,这次武汉肺炎数字攀升,就同某些患者体内肺炎病毒潜伏期长,症状轻微有关。这种浅层次的肺炎病毒人中潜伏已经给我们造成很大困扰,如果武汉肺炎病毒有另一条隐匿的传染线,那我们当前的防控策略可能有很大漏洞。禽流感、猪流感的有效控制原因之一在于清楚源头,通过扑杀,在根子上扼制病毒发生。找到武汉肺炎病毒的源头对于最终控制疾病的发展至关重要。

二、犯罪现场,寻根溯源

武汉华南海鲜市场被认为是最初的武汉肺炎病毒发源地,能从那找到病毒起源吗?

今天上热搜的内容是,1月26号中国疾控中心宣布,武汉华南海鲜市场存在大量武汉肺炎病毒。但是这次分析针对的是海鲜市场,而不是具体的野生动物,所以无法对武汉肺炎病毒溯源。

另外,1月26号Science上的一篇评论文章[1]提出惊人观点:武汉肺炎病毒发源地或许不是华南海鲜市场。注意这只是评论文章,不是article也不是letter,作者是science的一名编辑,他采访了一位传染病专家和一位进化生物学专家。

这篇评论的依据是柳叶刀上发表的Bin Cao通讯的文章[2]。文章指出,最初的41名武汉肺炎病毒感染者有13人没有去过华南海鲜市场;最早发现的感染者同样没有去过。如此大比例的感染者没有去过海鲜市场,其策源地地位存疑。

不管这种推论是否正确,通过病毒发源地寻找中间宿主现在看来可能很难。

三、病毒序列,寻根溯源

那么,能从病毒自身来找到起源吗?

我们已经知道蝙蝠可能是武汉肺炎病毒的最初起源物种。

蝙蝠是多种人畜共患病的发源地。非典、中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome,MERS)的原始宿主都是蝙蝠[3]。最新的一篇由武汉石正丽通讯的文章,通过序列比较的方法,推测蝙蝠也是新的武汉肺炎的发源地[4]。顺便说一下,石也是2003年发现非典起源于蝙蝠[3]的主要科学家之一。

但关键是找到武汉肺炎从蝙蝠到人的中间宿主。果子狸是非典的中间宿主[5,6]。骆驼是中东呼吸综合征的中间宿主[7]。但是武汉肺炎的中间宿主是什么?

有两篇文章迅速出炉,第一篇是北大Xingguang Li通讯的文章[8],采用的是一种叫做密码子使用偏好分析的方法,推测蛇是武汉肺炎病毒的中间宿主。但是公众号知识分子很快发文反驳。

另一篇也来自北大,Huaiqiu Zhu通讯文章[9]采用的是深度学习的方法,推测水貂是武汉肺炎病毒的中间宿主。

这两篇北大的文章都是基于武汉肺炎病毒的序列展开的分析。知识分子很好地驳斥了第一篇文章对蛇作为宿主的结论。第二篇也不令人完全信服。如果把武汉肺炎病毒比作一个入室盗窃的小偷,那如何找到这个小偷的栖身之地呢?基于序列的分析就像通过被盗窃房子的装修用料、风格等找小偷的住所。这可能并不是最优策略。有没有更好的方法?比如小偷偷过的房子其实都有一个长得类似的门卫,而这个门卫其实是小偷的帮手?从门卫入手就能找到小偷?

四、顺藤摸瓜,寻根溯源

病毒不是轻易就能进入细胞的。病毒表面常常有些蛋白,能和细胞表面的受体结合,然后才能通过受体进入细胞。比如艾滋病毒通过和T细胞表面的CD4以及CCR5结合进入细胞。大概1%的人CCR5缺少了32个氨基酸,因此不会被艾滋病毒感染。

武汉肺炎病毒这个小偷是有帮手的。武汉肺炎病毒的受体是血管紧张素转化酶ACE2[4],一个同心脑血管功能、肾功能和生殖关系密切的蛋白。

1月26号,Wei Zuo通讯的文章发现ACE2在亚裔中更高,这可能解释为什么现在武汉肺炎的患者几乎都是亚裔;另外ACE2在男性中大概是女性中的3倍,而现在武汉肺炎患者男女比也大概是3:1[10]。这些结果表明ACE2可能是决定武汉肺炎患者感染关键甚至是唯一蛋白。

可不可以通过分析武汉肺炎病毒和不同物种中的ACE2结合的能力来推断中间宿主?

当然这样做的前提是:有其它已知ACE2结合病毒的宿主偏好可以通过ACE2来判断。非典恰好同样通过ACE2进入细胞。至少一篇文献表明非典病毒不能和小鼠ACE2结合[11],而我们知道小鼠也并非是非典的宿主。

当然最好能拿到非典和不同物种(蝙蝠,果子狸,人,此三为阳性,小鼠,阴性)ACE2的蛋白互作结果,确定体系的可靠性,无法做蛋白互作的话,做分子对接也可以。

如果这种方法是可靠的,那么接下来检测武汉肺炎病毒同人/中华马蹄蝙蝠/果子狸(阳性)、小鼠(阴性[11])、蛇(Xingguang Li文章[8]),水貂(Huaiqiu Zhu文章[9])之间的结合。

下一步,把可能的物种中的ACE2都检测一遍,看看和武汉肺炎病毒结合能力大小差异。比如按下面这张图里面的物种展开。

华南.jpg

另外,考虑到艾滋病毒有天然抵抗者CCR5Δ32(即缺少了32个氨基酸的CCR5),那么ACE2的天然变异有没有可能影响武汉肺炎病毒结合?比如结合减弱?那么携带这些变异的人群是否可能对武汉肺炎病毒免疫?找到这部分人该多好啊?雇佣他们去武汉,可能毫无危险。

人ACE2有两个天然变异:26位赖氨酸突变为精氨酸,638位天冬酰胺突变为丝氨酸,在人群中分别占比千分之4和千分之0.3左右。ACE2的26位附近的突变确实对非典病毒结合有影响。那么,ACE2天然变异对武汉肺炎病毒结合是否有影响?可以通过分子互作或者对接分析ACE2变异对武汉肺炎病毒结合的影响。

另外,到今天为止,全球共享禽流感数据倡议组织(GISAID)给出了29个武汉肺炎患者中病毒的DNA序列,其中有些差异。这些变异是否影响ACE2结合呢?这是否能解释最近病毒可能传染性增强的趋势呢?

当然,除了具体的表达蛋白进行互作分析,以及基于计算机的模拟对接之外,能进行直接的病毒进入细胞的实验最有说服力,但是工作量也最大。

希望武汉肺炎早日结束。

致敬每一个通过自己的努力为扼制武汉肺炎做出努力的人。

感谢顾晓医生提供图片,感谢志罗,感谢馨桐。

参考文献

1.     https://www.sciencemag.org/news/2020/01/wuhan-seafood-market-may-not-be-source-novel-virus-spreading-globally

2.     The Lancet. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Published:January 24, 2020, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

3.     Science, 310 (5748), 676-9, 2005 Oct 28, Bats Are Natural Reservoirs of SARS-like Coronaviruses.

4.     Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952

5.     Emerging Infectious Diseases, 10 (12), 2244-8, Dec 2004, Antibodies to SARS Coronavirus in Civets.

6.     Journal of Virology. 79 (4), 2620-5. Feb 2005. Civets Are Equally Susceptible to Experimental Infection by Two Different Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Isolates.

7.     New England Journal of Medicine. 371 (14), 1359-60, 2014 Oct 2, Evidence for Camel-To-Human Transmission of MERS Coronavirus.

8.     Journal of Medical Virology. 2020 Jan 22[Online ahead of print] Homologous Recombination Within the Spike Glycoprotein of the Newly Identified Coronavirus May Boost Cross-Species Transmission From Snake to Human.

9.     Host and infectivity prediction of Wuhan 2019 novel coronavirus using deep learning algorithm. doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.21.914044.

10.  Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985.

11.  JOURNAL OF VIROLOGY, Oct. 2004, p. 11429–11433 Vol. 78, No. 20. Efficient Replication of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus in Mouse Cells Is Limited by Murine Angiotensin-Converting Enzyme 2.

原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/IwV5iVyXP7jgi3GUKVwJFA

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