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颜宁到底有多牛? 精选

已有 26298 次阅读 2017-5-11 03:34 |个人分类:杂感|系统分类:人物纪事|关键词:颜宁 结构生物学

如一石激起千层浪,颜宁去普林斯顿就职的消息在华人科学圈引发巨大反响。拍手较好的占多数,泼冷水的也有。但事实上隔行如隔山,叫好者和泼水者可能并不真正了解对颜宁的工作。那么问题来了,颜宁的工作到底牛不牛?有多牛?

先要回答的问题是结构生物学到底有多牛?因为颜宁毕竟是做结构的。以最具说服力的诺贝尔奖为例,百年化学+生理和医学诺奖215项中有13项是结构生物学相关的,占6%[1]。尤其是其中1962年沃森克里克DNA双螺旋结构的发现,是近代生物学的基础,也是百年来科学领域最重要的发现之一。再看美国霍华德休斯研究所(HHMI)资助的科学领域。HHMI是全球最具声望的针对生物和医学的私立基金组织,他们资助的科学家个个含金量十足。目前有超过300名科学家受到HHMI的资助,而其中40人从事结构生物学相关研究[2]。抛开这些统计不说,结构是功能的基础,而生物大分子是所有结构中最具挑战的研究对象,所以结构生物学是化学和生物学共同的追逐对象。科学的赛跑里,在生物学从化学手里接棒之后,结构生物学就成了化学和生物学的圣杯。结构生物学也是同数学关系最密切的学科之一,是生物数学化的前沿阵地,而数学化常常是衡量一门学科有多「硬」的重要考量。当然文无第一,每个科研工作者可能都觉得自己的工作最牛。但是无论怎样,结构生物学也是一门非常重要非常牛的学科。

那颜宁的工作有多牛?颜宁在她的博客里面说现在她做的工作之一是GLUT1-4。GLUTs是葡萄糖转运蛋白,是负责细胞吸收葡萄糖的一种膜蛋白,是细胞吃饭的筷子。膜蛋白是很难搞出结构的一种蛋白,主要是因为在实验体系下保持它们的天然结构很难。膜蛋白也是意义重大的一种蛋白。多数生物中20-30%的基因编码的都是膜蛋白;而目前50%以上的药靶都是膜蛋白。40个HHMI的做结构的科学家,有19人是做膜蛋白的,也能间接说明膜蛋白的难度和意义。GLUT1-4本身作为具有12次跨膜结构的膜蛋白,难度尤其大;但更重要的是它的意义。民以食为天,而GLUTs就是细胞用来进食的,所以意义也不言而喻了,很早就吸引了众多的科学关注。早在1948年,Lefevre就推测,葡萄糖要想跨过双脂质层的细胞膜,需要细胞膜上的一种特殊成分。50年代初,Widdas提出了一种便携机制,来说明葡萄糖的跨膜运输。70年代,人们发现了真核细胞表面的一种蛋白负责运输葡萄糖,但只是部分纯化了这种蛋白。直到1985年,葡萄糖转运蛋白GLUT1的基因才被克隆[3]。但是之后的近30年,人们一直没有攻克GLUTs的结构。直到2012年开始,包括颜宁课题组在内的一些研究组才先后解析了细菌和人的Gluts等的结构,而其中最关键性的工作,包括人GLUT1的结构,则是颜宁实验室完成的[4,5]。

GLUTs结构的难度在哪?其实GLUTs的蛋白并不大,500个氨基酸左右,在所有蛋白中不属于大的。但是GLUTs的表达纯化尤其是结晶很难,而结晶至少部分结晶是确定蛋白结构的关键。蛋白结构就像孙悟空72变,结晶就像你喊声定让他定住才能看清他。那么颜宁课题组是如何解决这个结晶难题的呢?在她们的第1篇细菌GLUT1结构的文章里,轻描淡写说了句「系统性筛选GLUT1-4的各种变构体和同源物」[4]。这实际上包含大量的筛选工作,选择最易于结晶的变构体。而在她的第2篇人GLUT1的文章[5]里,有了更细致的描述。蛋白难于结晶是因为有各种修饰,就像化浓妆不容易看清真容一样。她们改变了蛋白的一个氨基酸,这样GLUT1就不再有一种叫做糖基化的修饰了。但是她们依然拿不到晶体。颜宁等推测,GLUT1作为葡萄糖转运蛋白这种生理功能非常重要的蛋白,结构上肯定有多种变化,而某些天然存在的变构体可能把这种多变的结构锁定到一种相对不易变化的状态上。她们发现有一种报道过的变构体就能实现对GLUT1的锁定。于是她们就用这种双重锁定的方式,用2个突变降住了GLUT1这条神龙。颜宁的工作不止于此,还在结构生物学领域做过很多其它重要的贡献。但对GLUTs的研究是她很值得自豪的工作之一。她在博客里也提到,在GLUT1结构解析之后,相关的一系列工作都会展开。如此年轻就有了自己系统化的工作,尤其是在结构生物学这样难度很大的领域是非常难能可贵的。

爱因斯坦说过,很多科学家都是在木板上最薄的地方钻孔的人。真正敢于在科研上啃硬骨头的很少,而能啃出成绩的更少。颜同学敢于啃GLUTs这块硬骨头并取得成绩,令人钦佩。很难想象没有过人的勇气,自信和聪慧她能取得这样的成绩。就像她在给cell杂志中所说的,aim high and be confident[6]。

当然做结构的不讨喜,常常因为没有令人震撼的结论所带来的巨大存在感。很多科学结论的冲击性在于意想不到。比如诱导多能干细胞,谁能想到4个基因能让分化的细胞逆转呢?再比如基因组编辑,以前也从没有人想过基因组是可以被精确编辑的。而结构生物学,大家都知道肯定有个结构在内,只是不知道是什么,因此缺乏surprise。震撼的科学发现就像雾中看山。浓雾散去,大家第一反应是「卧槽好高好美一座山!」。结构生物学就像是无雾看远山,远远望去已知山巍峨秀丽,但是也只望望而已,低头继续赶路,在别人展示出山多高多美后,也只是想,我早就知道!

对颜宁泼冷水的核心观点有两条,一是颜宁不算美女。对于一个科学家用颜值来说事,我只能呵呵呵呵再呵呵,而且话说回来,颜宁颜值自在人心。二是搞结构的工作没有技术含量,是科研民工的活。对于这些观点,用u can u up回敬都嫌简单粗暴。按这种观点推论,居里夫人发现镭就是反复抽提纯化的工作,没有技术含量;爱迪生发明灯泡就是反复测试,没有技术含量;华大基因做的工作就是大量测序,没有技术含量。请问哪项工作的技术含量高呢?按照爱迪生的说法,天才是百分之一的灵感,百分之九十九的汗水。也就是说,即使天才,技术含量不过是1%。就算是打麻将,除了动脑,大部分时间不也得全神贯注,腰酸背痛?哪有那么多技术含量高的事?

名满天下,谤亦随之。从来如此。举世而誉之而不加劝,举世而非之而不加沮。对于颜宁,众多的评论会如风散去,可是她的工作,至少是一块石头,始终会在自然科学领域留下自己的位置。我们祝福她远走普林斯顿,会成为一座山。

我们曾经仰慕名门正派。但现在有种趋势,认为名门正派似乎尽是岳不群,余沧海之流,而草根则多狄云,郭靖。可是现实中常常是名门多小龙女,郭襄,草根中则不乏裘千丈。林朝英文才武功独步天下,可是并不讨人喜欢,当然她也不在乎;裘千丈四处行骗居然也不乏倾慕者。这些粉丝们常常怀有幻想:假如裘大师利刃入腹不伤,手切杯口不碎的功夫是真的,可比玉女心经厉害多了呢!

1.    http://www.ebi.ac.uk/pdbe/docs/nobel/nobels.html

2.    http://www.hhmi.org/scientists

3.    Thorens B, Mueckler M (2010) Glucose transporters in the21st Century. Am J Physiol Endocrinol Metab 298:E141–E145.

4.    Sun L, Zeng X, Yan C, Sun X, Gong X, Rao Y, Yan N (2012) Crystalstructure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1‐4. Nature 490:361–366.

5.    Deng D, Xu C, Sun P, Wu J, Yan C, Hu M, Yan N (2014) Crystalstructure of the human glucose transporter GLUT1. Nature 510:121–125.

6.    http://www.cell.com/40/nieng-yan






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