谁是三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病的发明人？

 

 

哈尔滨医科大学第一临床医学院

原内科教研室主任、血液内科主任

张鹏

 

 

本文将提供 （一）新华社有关电文；美国血液学会：血液学界50年大事记

          （二）项目查新报告

          （三）张鹏等发表的有关文章

          （四）哈医大一院血液内科该项获奖情况

          （五）“专利申请”人与事实发明人不符所引发的一系列鲜为人知的事件

    （六）三氧化二砷发明的现实意义等

 

供同道们分析参考

 

 

 

 

 

（一）

 

1. 1998年3月17日新华社哈尔滨电（讯）对外广播，美国世界日报（三后市，1998年3月25日），澳门日报(1998年3月18日) 等诸多报纸转载。

其电文如下：“……七十年代初，哈医大附属第一医院的药剂师在农村偶然发现了一种治疗“瘰疬”和“毒瘤”的民间秘方，其主要成分是砒石（三氧化二砷）和轻粉（氯化亚汞）。据此，制成了一种注射液，开始用于白血病的治疗，但效果并不显著。1992年，该医院血液科的张鹏教授与同事们，从中外医学文献有关砷剂的记载中找到了灵感，开始采用单一成分的三氧化二砷注射液，进行治疗早幼胞白血病的临床观察和机理研究，结果发现疗效显著。张鹏等人的研究成果在国际血液医学界引起了轰动，专家说这是中国在药物治疗白血病研究中取得的突破性成果，已达到国际领先水平。目前，这一疗法已被中国多家医院采用对大量中外患者的治疗都取得了令人鼓舞的效果。”

 

2.该项研究2008年12月，被美国血液学会五十年（1958—2008）庆典列入了11项重大的事件（科研成果）之一，并誉为“创立了‘肿瘤凋亡’治疗学”（中国医学论坛报2009年1月15日B版）

 

 

 

 

（二）

 

医药卫生科技项目查新报告书（编号：97074）

 

   项目名称：三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病临床机理研究

    委托单位：哈尔滨医科大学附属第一临床医学院

   委托人：张鹏

   委托日期：1997年12月10日

   查新单位：（中华人民共和国卫生部属）吉林省卫生信息研究所

   报告日期：1997年12月15日

   

   查新结论：

根据用户查新要求及所确定的检索策略，检索了CBMDISC光盘数据库（1983-1997.06）收录的国内700多种中文期刊，以及汇编，会议论文的文献题录，总计97万余条，CMCC9401-9705卷收录的35万余篇文献，MEDLINE ON CD-ROM（1988-1997.11），中华血液学杂志及有关馆藏文献资料，查到与检索策略有关的主要相关文献11篇。

本课题申请单位的研究人员张鹏等自1992年开始研究As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床和机制，并于1995年报道了“713”（AS2O3）治疗APL117例的临床观察及机制研究（哈尔滨医科大学学报1995.06.25；29（3）：243），结果表明As2O3对初治及复发的APL具有较高的疗效，毒副作用少而轻并于其他药物无交叉耐药；其作用机制是：1）诱导早幼粒细胞不断地分化成熟是其主导作用；2）对粒系统特别是幼稚阶段细胞可能有诱发或“毒性”的细胞“凋零”（程序化死亡）作用-“退变”；1996年2月张鹏等（中华血液学杂志1996（2）：58-60；白血病杂志1996（3）：131-134）对三氧化二砷治疗APL的临床疗效及机制进行了进一步的研究；结果表明，三氧化二砷对APL的初治组、难治组及复发组均有较高疗效，其细胞形态学和体外实验HL-60进一步证实：三氧化二砷对APL细胞有诱导分化作用，并可能是通过“原浆毒”作用诱导细胞凋亡，大剂量时可产生克隆抑制作用，这三种作用的依次出现可能与三氧化二砷治疗的累积量有关。认为三氧化二砷是治疗APL较理想的药物。陈国强等（中华血液学杂志1997.01.14；18（1）：25-28）1997年报道氧化砷能诱导NB4细胞凋亡。氧化砷能降低NB4细胞中的BCL-2基因的表达，而对其他几种凋亡相关基因（包括P53、c-myc、bax和BCL-XL）和mRNA水平无影响。

   Shen-ZX和CHEN-GQ等与张鹏及国内外学者（BLOOD 1997;89(9):3354-60   BLOOD 1997 89 (9):3345-53    BLOOD 1996 ; 88(3):1052-61）分别在1996年8月和1997年美国的BLOOD杂志上联合报道应用三氧化二砷治疗15例复发的APL患者。临床实践提示，对维甲酸和常规化疗药物耐药的APL病人，三氧化二砷是一种有效而是相对安全的药物。体外研究发现，三氧化二砷具有双重效应，即选择性的诱导NB4细胞凋亡和在一定程度上触发细胞NB4的部分分化，这主要取决于药物的浓度，进一步的研究发现，三氧化二砷能够快速有效地调变PML/PML-RARα蛋白的亚细胞定位，进而降解PML/PML-RARα蛋白，提示三氧化二砷对PML/PML-RARα的调变和降解对于其效应十分重要。

   1997年Kitamura-K等人（Cancer-Chemother-Pharmacol.1997;S36-41）报道了在体外砷和其他金属离子对骨髓性白血病细胞株的作用。砷主要作用于APL细胞，砷的浓度对APL细胞株NB4很重要：1 microM As₃⁺诱导时间依赖性的凋亡过程，0.1 microM As₃⁺先引起部分NB4细胞分化，当对ATRA产生耐受时，三氧化二砷同样有效。体外细胞毒性实验观察到，As₃⁺选择性地作用于APL细胞，而与是否对ATRA敏感无关，以上研究提示，APL细胞对As₃⁺敏感，且As₃⁺是通过不同于ATRA途径作用与APL洗白。Zhu-J等人（proc-Natl-Acad-sci-U-S-A 1997;94(8):3978-83）认为在APL细胞中，三氧化二砷导向PML和PML/PML-RARα到NB4，并诱导它们的降解，这与砷的治疗作用有关。

   综上，国内本课题申请单位张鹏等研究人员自1992年对三氧化二砷治疗APL的临床疗效和机制进行了系统研究，并于1995年和96年2月分别在“哈尔滨医科大学学报”和“中华血液学杂志”上发表有关文章；上海第二医科大学附属瑞金医院（上海血液学研究所）的Shen-ZX和Chen-GQ等与本课题申请人张鹏及国内外学者分别于1996年8月和1997年在美国“BLOOD”和“中华血液学杂志”上发表了有关文章；1997年国外学者报道了砷治疗APL机制的研究（诱导凋亡和降解）。

   

   查新人：赵桂英       职称：主管医师

            薛丽娟
审核人： 张彦文       职称：副主任医师

   查新单位：卫生部医药卫生科技项目查新咨询单位

吉林省卫生信息研究所

 

 

（三）

 

哈医大一院血液科张鹏等发表的相关文章:

1、张鹏、王树叶，胡龙虎等.“713”（As₂O₃）治疗急性早幼粒细胞白血病117例临床观察与机制探讨.哈尔滨医科大学学报，1995，29（3）：243

2、张鹏在第八届全国白血病学术会议（1995年，大连）上报告了“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病临床及机理研究”

  （  【1】报告中用十几幅幻灯片展示了三氧化二砷对APL细胞的诱导分化、诱导凋亡的学细胞形态学彩照 及 体外细胞株培养的黑白照。

     【2】由于本次会议上有法国、日本等国外学者参加，中华血液学杂志编委会为保护我国科研成果的领先地位，会议期间立即召开了编委会，会上决定将张鹏报告的本篇论著提前于1996年第二期发表。  ）

3、张鹏，王树叶，胡龙虎等.三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病72例.中华血液学杂志，1996，17（2）：58-60.

  （摘要：用三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病(APL）72例。初治患者30例，CR率为73.3%，有效率90%；复发及难治42例，CR率52.3%，有效率64.2%。该注射液毒副作用较小，且与ATRA等药物交叉耐药。细胞形态学研究表明，三氧化二砷注射液对APL有诱导分化作用并有可能通过“原浆毒”作用诱导细胞凋亡，三氧化二砷注射液是一种新的理想的诱导分化剂。)

   

（本文投稿的原题目是“三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病临床及机制研究”，但被审稿人将题目改成“治疗72例”）

4、   张鹏，胡龙虎，周晋等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制研究.白血病，1996，5（3）：131-133

（摘要：细胞形态学和白血病细胞系HL60的实验研究表明，三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病细胞有诱导分化作用；并有可能是通过“原浆毒”作用同时诱导细胞凋亡；大剂量时有抑制细胞增殖作用，这三种作用的依次出现与治疗的累积量有关。认为砷剂是目前治疗APL的较理想药物。

5、张鹏.关于三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的几点建议.白血病，1998，7（4）：235

6、全国三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病研讨会在哈尔滨召开（张鹏）中华血液学杂志，1999，20（2）：92.

7、Peng Zhang.The use of arsenic trioxide(As₂O₃)in the

treatment of acute premyelocytic Leukemia.JBRHA（The Journal of BIOLOGICAL REGULATORS & Homeostatic Agents）,1999,13(4):195-200.

（【1】本文是该杂志主编Ferdinando Dianzani托时任中华医学会血液分会主任委员李家增教授特约张鹏撰文“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病”综述，若不是盛情难却，本文不会投稿于该杂志。

【2】该杂志将本文列为本期的首篇并将三氧化二砷诱导APL细胞分化及细胞凋亡的血细胞形态的彩照作为封面以及扉页，当时国内的杂志尚不能刊登彩照。）

 

 

 

8、张鹏.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病.白血病，1999，8（4）：195-196（专论）.

9、张鹏，王树叶，胡龙虎等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结—附242例分析.中华血液学杂志，2000，21（2）：67-70

10、张鹏.白血病化疗的策略.白血病，2000，9（6）：323-324（专论）.

11、张鹏.关于三氧化二砷与全反式维甲酸联合治疗急性早幼粒细胞白血病的浅见.白血病淋巴瘤，2002，11（2）：117（专家评论）.

12、张鹏，邓秀芝，刘艳平.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病机制研究的现状.白血病淋巴瘤，2002，11（4）：237-239.

13、张鹏，吴春梅，杨湘泽.砷化物生物学抗癌效应的途径.中国肿瘤，2002，11（10）：600-603.

14、张鹏，王毅力，高健.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病临床研究近况.白血病淋巴瘤，2003，12（3）：176-179.

15、张鹏，刘海江，刘艳平.砷化物治疗肿瘤的研究近况.肿瘤防治杂志,2003,10(11):1220-1224.

16、ZHANG Peng ,DING Dali,ZHANG Hong,et al.Study on anti inflammatory and analgesic effects of arsenous acid injection.The Journal of Harbin Medical Universty .2004,38(6):531-536.

(张鹏因是科研项目的主持人，负责课题设计、指导、结果分析及论文撰写，所以其为第一作者)

 

（四）    

 

张鹏等关于“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病临床与机制研究”成果获奖情况：

1、1996年度黑龙江省医药卫生科技进步奖（一等奖）

2、1997年黑龙江省科技进步奖（二等奖）

3、1998年中华人民共和国卫生部重大科技贡献奖（三等奖）

 

 

（五）

“专利申请”人与事实发明人不符所引发的一系列鲜为人知的事件

 

张鹏等1995年6月发表了“713（三氧化二砷）治疗急性早幼粒细胞白血病117例临床观察及机理研究”

1.                     张亭栋1995年8月用张鹏等的文章作为依据（参考文献）在国家专利局申请该项专利；

2.                     王桂照、张亭栋、陈竺1995年8月用张鹏等的文章作为依据（参考文献）在美国专利局申请该项专利；

 

 

专利申请人自己无文章，而用别人的文章作为依据（参考文献）申请专利——“专利申请人与事实发明人（首先发表相关文章的作者）不符”，这违背了知识产权法，这就使专利申请人萌生了：要想申请“成功”，只好想方设法让“事实发明人”将发明权让给专利申请人。

1、1998年6月16日，14：30，在纪检书记办公室，王桂照（院长）、姜××（哈医大一院党委书记）、王××（一院纪委书记），三人以共同签字立据：“张鹏教授是亚砷酸（三氧化二砷）注射液的主要发明人之一，其他发明人待以后由国内专家及法律确定。”的条件，让张鹏在已打印好的致国家专利局一信上签字：承认“713（三氧化二砷）治疗急性早幼粒细胞白血病117例……”文章的发表未征求三氧化二砷专利申请人同意。因文章是1995年6月发表，发表文章之前还没有人申请该项专利，专利申请是1995年8月，两者不存在，“同意与否”。张鹏未予签字。

2、1998年6月18日，13:00，在哈医大一院会议室，哈医大一院党委召开党委会专题是让张鹏将三氧化二砷发明权让于王桂照，张鹏因：院领导不支持血液科这项研究，其中之一是不同意张鹏等这项成果申报国家科技奖，如要申请必须把张亭栋放在第一作者，张鹏等作者依次在后排列。由于中医科张亭栋未参与血液内科这项研究，张鹏等不同意院长意见，使这项成果至今未能申报国家科技奖，等原因拒绝党委会意见。

3、1998年6月19日，14:30，在哈医大一院会议室，哈医大一院老教授黄××，戴××（还有韩××、王××二人因不同意院里意见，借故未参加）受院长委托找张鹏正式谈话，规劝将“发明权让给王桂照”，张鹏列举些事实，不同意。老教授甚至公开说：“如果你不让，今后你的大内科主任，内科总支书记如何工作？”等等。

4、1998年6月20日，下午，哈尔滨医科大学党委书记李世杰在他的办公室找张鹏谈话，他说：“我只是和你谈‘理’，不谈法，你把发明人让给王桂照，对你有什么不好。”张未同意。

谈话期间，时任哈医大校长的金连弘进办公室后打断谈话，并说：“我有事，我不参加谈话了。

美国专利局由于审查后得知王桂照，张亭栋，陈竺都不是三氧化二砷的发明人，驳回了他们的专利申请。

 

张鹏如此对待院、校的领导，其后发生的事情是可想而知的——张鹏不得不提前退休。

 

 

 

 

 

（六）

 

 

关于从“癌灵一号”到“三氧化二砷”研究过程——“从多因素的研究到单一因素的发现”即属于发明（知识产权法）。

任何一项研究成果都有前人的心血，都是在前人研究基础上发现的，从“癌灵一号”到“三氧化二砷”，历经哈医大一院原普内科血液组（现在血液内科的前身）、中医科和血液内科医生近25年的“研究→无效→放弃；有效？→研究……”如此反反复复，断断续续地研究，哈医大一院血液科才完成了“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病临床及机制研究”。其后，1996年8月以上海瑞金医院为主，包括哈医大一院，及国内外多个单位报道了：

 

1.       用分子生物学再次证明了“三氧化二砷诱导NB4细胞株凋亡及其机制（Chen-GQ et al.Blood。1996；88（3）：1052-61）

2.       用三氧化二砷治疗复发的急性早幼粒细胞白血病15例疗效及药代动力学的分析（Shen-ZX et al Blood 1997 ;89(9):3354-60）

 

此外，Zhu-J et al.; Kitamura-K et al;倪建华等均在1997年报道砷剂相关的研究。

 

三氧化二砷的问世

1. 使更多的早幼粒细胞白血病患者（初治、复发、难治）获得更高的缓解率、长期生存率以及治愈的可能性。

2. 三氧化二砷是第一种被发现对肿瘤细胞有诱导凋亡作用的药物；三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病也是首先应用肿瘤凋亡治疗学理论。正如国内专家们对这项研究成果的评审意见中写道：“本课题，它开创了早幼粒细胞白血病细胞凋亡治疗的新纪元，这将标志，这是在世界首先应用细胞凋亡的理论治疗恶性肿瘤的先例。”                         （黑龙江省科学技术奖励申请书 15-11号）  

 

                                                 

美国血液学会50年盛典将其列入50年重大事件之一，给予创立了“肿瘤凋亡治疗学”的赞誉。

   

3、三氧化二砷是一种“一专多能”的药物，已被FDA批准应用于多种肿瘤治疗；“肿瘤细胞凋亡”治疗学已成为筛选和评价抗肿瘤药物治疗作用的重要途径和方法之一。

4、三氧化二砷（砒霜）有剧毒，今天，它应用于治疗肿瘤等疾病，显示了“事物的两面性（一分为二）”。并且体现了中医药学的“以毒攻毒”的治则。它启示人们，应该在有毒中草药中认真的寻找、研究有效治疗肿瘤的药物。

 

 

相关专题：三氧化二砷发现权之争
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