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听寂寞在唱歌-写在铁基可吸收冠脉支架完成FIM临床试验入组之日 精选

已有 5909 次阅读 2019-1-9 09:17 |个人分类:感慨|系统分类:教学心得

昨天在阜外医院开展的铁支架的FIM临床试验完成了所有45例的入组,如果六个月的随访结果正面就可以开展大规模的临床试验。昨晚失眠,写了这个博文回顾10几年的辛酸史,给自己纪念一下。研发工程师就像筑路工人,几年的辛苦修好了路,最后举行通车仪式的时候,我们已经转场到下一个工地了,没有给我们亮相的舞台。

因为全球只有先健科技在开展铁基支架产品的研究,因此我们的临床试验也是首次铁基材料在人体中的植入试验。 

大家都知道,心脏支架只在3个月内支撑血管,以后作为异物会导致很多远期并发症,导致每年2%的病人心梗、死亡或重新回到医院二次治疗,所谓的靶血管失败率(TLF)。所以可吸收血管支架(BRS)代表着下一代产品,有着每年百亿美元的市场潜力。可吸收支架使用的材料有4种:高聚物,镁合金,铁合金和锌合金,这样看来似乎铁是四个选择中的一个,其实铁是唯一有望全面替代目前永久支架的材料,因为其他材料的力学性能远低于目前的永久支架材料。作为全球唯一开发铁基支架的企业研究者,从2006走到2018,无人喝彩,悲喜自知。12年间,聚乳酸支架产品Absorb GT1经历CEFDA注册和退市;镁合金支架Magmaris获得CE 还经历了2016年科技部专门的可吸收支架专项资助项目申报失败的打击(http://blog.sciencenet.cn/blog-865037-983479.html)。

2006年打算在这个公司留下来时,希望能有一点自己感兴趣的事做,就是从事人体可吸收材料的研究。当年聚乳酸和镁合金支架都刚刚开始了临床试验(后期随访证明临床结果都是失败的)。另一个因素是药物涂层支架DES遭遇晚期血栓的危机,全世界都在质疑DES。先健停掉了已经做了60多例临床试验的DES项目(现在回头想来是先健史上最大决策错误)。董事长虽然答应从DES切换到BRS研发,无奈当时公司太小,三四十人两三千万销售额,无钱资助这种离市场太远的游戏。在2007年底获得广东省重大专项的资助(特别感谢)后正式开始实质性试验研究,后来陆续得到国家和深圳市的更多资助。 

很多故事都是这样开头的,以为岸上练就的几个招式就是会游泳了。当初和复旦大学的钟教授说,我可以通过离子渗氮把铁的吸收周期缩短到5年,不知能否被市场接受。钟教授开玩笑说,能吸收就行。就这样被他“忽悠”得信心百倍地开始了这个项目,早期因为谁都不看好,也是政府经费支持(大家都知道政府项目验收不会不通过的),所以心里比较平和。只是受到别人当面嘲弄的时候稍微生气一下。如有人当面嘲弄地对我说,“人家欧美都在搞聚乳酸和镁合金,我不信你能弄成铁支架。”有重量级专家给董事长建议:“先健放弃铁支架项目吧,不可能做成的”;更有人直接说铁支架项目就是个骗局,忽悠投资者的。 

随着技术的进展,老板们也逐步看好,公司投入也越来越大,知道的人也越来越多,尤其是20119月董事长给胡锦涛主席当面汇报了这个项目后,某政府高级官员对我说,“张博士,您做不出来铁支架就会成为政治笑话了”,公司201111月港交所上市后投资人问的也越来越多,越来越细,自此心理压力陡增,失眠也越来越严重,一度似乎不堪重负、精神要崩溃了。记得高润霖院士一天傍晚电话里和我说,他一个院士朋友的研究表明铁会促进动脉粥样硬化,这可是一票否决的风险啊!当时连续三天三夜,我不停地查找文献,初步了解这个风险,同时安排员工做文献综述,并设计实验评估这个风险,直到一年后所有结果出来表明这个风险没有可靠证据后才算可以睡觉。这种“惊吓”还有很多,不一一道来。 

铁支架产品开发按进展情况大致可以分为互相交叉的三个阶段: 

1,支架平台开发2006-2013

虽然体外腐蚀测试表明渗氮后铁腐蚀速度大大增加,但体内植入后发现5年后铁锈才离开血管壁,全部到达血管外膜。早期几乎每个工序都有工艺问题。冠脉支架很小,渗氮本身工艺也有问题,渗氮后导致的白亮层又脆又耐蚀,必须确保完全除去,而中间的弥散层也使得抛光成了严重的问题,铁管拉拔时的内壁褶皱、尺寸精度(5微米)难以控制;整个支架力学性能调控上也存在很多问题,比如一般冠脉支架的壁厚精度公差都是在20微米,而我们需要控制在5微米;同时在载药上遇到重大问题,因为载药的降解载体完全毁了支架的表面和周围的组织,其他支架平台问题解决后,载药问题依然毫无进展。因此计划裸铁支架先上市,2009年就开始了裸铁支架的大动物实验,其实动物实验结果都不错,有效性和全球最好的裸支架Vision相当,也完成了注册检验,具备了上临床的条件,但裸支架毕竟不是主流产品,且此时载药有重大突破,公司就放弃了裸支架上临床的计划。同时基于裸支架的结果(原始支撑力和支撑时间都有减少的空间),决定进一步减少铁用量,重新优化了支架平台,增加了显影点,在壁厚50微米(黄种人头发直径90微米)的支架平台上装直径几百微米的黄金显影点也是一大工艺难题。 

2,载药涂层开发 2009-2014

2009年组建单独的载药涂层开发团队,一直毫无进展,2012年解散了当初的涂层开发团队并接管,直到20138月在印尼的一个岛上开会,没网络,无所事事,躺在酒店门外的躺椅上面朝大海发呆的时候,忽然来了灵感,为什么不把载体的“害”变为可控的“利”。这个主意一出来,兴奋不已,立即一通国际长途电话,把工作安排下去了。几个月后结果令人喜出望外,特制的涂层载体进一步提高了铁的腐蚀速度,至此,铁的腐蚀速度控制完全可以做到“指哪打哪”了,药物释放虽不是很理想,但似乎值得一试,结果就决定上猪做有效性预实验。预实验结果令人失望,不同设计的两组中的组织增生和裸支架差不多,表明药物释放曲线严重偏离理想状况,使得药没有起到作用,且其中一组因为铁腐蚀太快,早期就失去了支撑力。临渊羡鱼,不如退而结网。对特殊PLA下药物释放机理;药物释放与铁腐蚀、载体降解之间的关系进行了全面研究,并在此基础上尝试优化了涂层参数,但药物释放速度和铁腐蚀速度依然无法调和,总是一个调好了,另一个就偏了,至此又陷入困境。此时,才发现早期的铁的快速腐蚀会导致生物学问题(以前就存在,只是很晚才发现)。四五十人的团队几个月没有周末,一天工作10几个小时的结果就是没有结果。本来以为快速优化参数就可以很快重新预实验的。 

3,全面优化阶段2014-2015

这时大家想到能否用什么来早期保护铁不要腐蚀,把铁的腐蚀和药物释放在时间上独立开来,在不同的时间上进行控制。首先想到“机械阻挡”,最先想到的是可降解的有机拒水层,但一直没找到合适的材料,求其次用无机钝化层,就是先把铁在控制的条件下腐蚀出致密的钝化层,没有增加任何新的物质(物质种类越多,产品注册越难),反复试验后制备了很好的可以忍受变形的纳米级厚度的钝化层,体外试验也不错,当时还是很开心的,但体内一试又是失败。虽然钝化层能阻止早期腐蚀,但只要局部钝化层一破裂,铁立即暴露在已经是酸性的载体中,产生严重的不均匀的析氢腐蚀,氢气泡鼓得豆大,不同钝化层设计无一幸免。不得不再想出路,在大家 idea的不断迭代中,又产生了“化学阻挡”的概念,即通过无机缓冲层维护铁周边短期的高pH值或可降解高分子层临时阻水等方法来阻止铁的早期腐蚀,体外体内实验表明,化学阻挡概念可行,但如果延缓化学阻挡层存在的时间,使得其具有实际意义成了成败的关键,然后又提出了“电化学阻挡”的概念,在铁支架表面构建牺牲阳极涂层,经过工艺优化和筛选,采用锌纳米涂层,实现了早期铁不腐蚀,确保药物释放和机械支撑满足临床要求,在支撑一定的时间并内皮覆盖后铁才开始快速腐蚀,迅速解除对血管的机械约束。如果说锌在延缓铁腐蚀上是“天使”的话,那它在生物学上就是十足的“魔鬼”,带来了一系列的生物学问题,急性血栓,增生严重,内皮化延迟,嗜酸性粒细胞,红细胞聚集,纤维指数高,细胞坏死,…..,且这些问题不出现在我们早期迭代的兔子模型上,而是出现在后期进行有效性评价的猪模型中,而任何生物学问题都是一票否决的。我们不得不停下来,利用专家资源和美国FDAPreIDE通道,分析原因,找出对策,调整配方或工艺,进行下一轮试验。猪试验费用巨大,每头猪约3万元,每天每头猪饲料费都70多元。且迭代时间慢,必须等几个月才能看到植入后的动物实验结果,调整产品设计后再进行下次迭代。医院不能按我们节奏及时安排动物实验时间,因此投资数千万建立了自己的导管室和相应的OCT、高分辨microCT、生化、病理和药代测试设备。因为没有退路,唯有快速前行。反复在充满希望地等待中等来令人失望的结果。这时候的焦虑心情可想而知。 

铁支架腐蚀速度可以“指哪打哪”,肯定希望铁支架能在准确的有效支撑时间内发挥作用,然后迅速“散架”,解除对血管的约束。兔子模型中得到满意结果后,制作了不同腐蚀速度的支架植入猪冠脉中用OCT观察支架面积随时间延长是否减少(被血管压塌)来作为“有效支撑”判据,结果大吃一惊,发现远不是一个“支撑时间”那么简单。18mm长的支架在猪冠脉中3个月可以变成最短9mm长。 

4. 扫尾问题解决和二代技术研发阶段2016-2017

经过大量兔子试验证明铁支架具有完美的力学性能和操控性能后开始猪冠脉的预实验,偶尔发现个别猪炎症和狭窄非常厉害,通过不同制造参数的改变来查找原因;同时希望降低锌的早期腐蚀速度来减少其带来的生物学负面效应。在正式动物实验的同时,根据得到的信息分析铁支架和对照组的差异,和专家分析试验结果,并就相对较差的动物实验指标进行风险分析。如新生内膜内红细胞数量,纤维沉积指数等,提出了未来工艺改进的方向。 

现在产品有两个缺点,一个是短期MRI伪影,略大于不锈钢支架,这是材料所决定,目前没有简单方法可以改善,但一年以后就优于不锈钢支架了;另一个缺点是铁腐蚀后一部分超过组织吸收能力的铁在血管壁组织中二次沉淀为铁锈颗粒,需要3年才能被巨噬细胞带走。因此我们提出了铁鳌合的概念,就是故意的在涂层中增加铁螯合剂或用螯合剂替代PLA,使得铁腐蚀后被螯合,不会在组织中沉淀下来,这样,整个铁支架可以在1-2年内完全消失,真正成为完美的可吸收支架。鳌合理论上肯定可行,但工艺上遇到很多问题,需要长时间去优化。因此经公司内部决定,并征得高院士和其他临床专家认可,将现有产品先上市,鳌合产品作为二代技术进行开发。这也是企业产品开发的常态,不是等产品完美了才上市,而是产品达到一定临床要求就上市赚钱,同时设计第二代更好的产品,如此迭代滚动,保持企业能持续有利润投入研发。 

史无前例的将铁作为心血管内可吸收植入材料,不说技术开发难度,其生物学和吸收周期评价就既耗钱也耗时,急不得。投入数亿,牺牲了400多只老鼠,4000多只兔子,600多头猪,一路走来已是第十三个年头。被朋友笑称,铁支架项目把自己从大叔做成了大爷。等产品拿到注册证(估计至少还要3年)已经是老大爷了。 

虽然体外测试和动物实验显示,与聚乳酸和镁合金相比,铁支架有最好的力学性能、最好的吸收周期、最好的临床操控性能和最大的规格范围,可望成为最好的可吸收支架,并完全替代现在的永久支架。但最后需要临床结果来证明。

在提交临床审批前,我在核心团队的18个人中进行了调研,调研问题是:“如果你或你家人需要冠脉支架,你是否愿意参加铁支架临床试验”,其中只有2人给出了否定的意见,一个是说她及家人不会参加任何临床试验,一个说动物实验结果再好也不能代替人体结果,需要等前5-6个人的结果后再考虑是否加入。两个否定的都是女性,看样子女性比较胆小一些

20183月,怀着忐忑的、考生等待成绩发布的心情,开始了铁支架的临床试验。当然针对临床中可能出现的风险做了一些预案。行百里者半九十,进入临床试验只是一个重要的里程碑。不管临床结果如何,我们不会气馁。会继续前行,直到拿证,直到成为主流产品为患者提供最好的健康保障,直到商业成功。

马来西亚同步的临床试验还在入组中,自2018年3月23日第一例植入以来,累计植入了近60个铁支架在患者冠脉中,so far so good. 

铁支架用于肺动脉闭锁婴儿的动脉导管支撑的临床试验也在入组中,这个实验的婴儿还要进行二次心脏矫治手术,届时可以取出铁支架,得到铁基材料在人体中的腐蚀和吸收情况;

用于膝下动脉的临床试验在计划中。 

感谢公司内不离不弃,一起头脑风暴,一起夜以继日地加班,一起经历进步的喜悦和失败的悲伤的小伙伴们!

感谢高润霖院士领导的最棒的,给我们做动物实验和临床试验的阜外医院团队!2009年开始一起做大动物试验。一起分析结果,讨论对策。

感谢CFDA的领导和审批团队,感谢美国FDA,感谢欧洲NBs给出的专业指导,特别要感谢CFDA,在很短的审批时间后批准了该项目的临床试验申请。

感谢老板的信任!

感谢政府的资助!

感谢公司外各位专家和朋友们的支持和鼓励!

感谢为人类健康牺牲了生命的动物们!

感谢宽容了我高压下坏脾气的家人!


如想了解我们产品的细节,请参考我们发表的一些论文和一些专业会议上的presentation:

  •  Cytotoxicity and its test methodology for a bioabsorbable nitrided iron stent,Journal of Biomedical Materials Research: Part B - Applied Biomaterials 103( 4), 2015: 764–776

  • Design and characterization of a novel biocorrodible iron-based drug-eluting coronary scaffold, Materials and Design, V 91, 2016, P 72–79,

  • Long-term in vivo corrosion behavior, biocompatibility and bioresorption mechanism of a bioresorbable nitrided iron scaffold, Acta Biomater. 54  (2017) 454-468.

  • Strategy of Metal-Polymer Composite Stent To Accelerate Biodegradation of Iron-Based BiomaterialsACS Applied Materials & Interfaces2017 , 10 (1) :182-192

  • Preclinical Evaluation of a Novel Sirolimus-Eluting Iron Bioresorbable Coronary Scaffold in Porcine Coronary Q1 Artery at 6 Months, JACC, Cardiovascular Interventions, 2018online available

  • Mechanism of Acceleration of Iron Corrosion by a Polylactide CoatingACS Applied Materials & InterfacesACS Applied Materials & Interfaces2018online available


p  TCT2012, 19, Oct, 2012, Miami, USA 

p  TCT2013, 26, Oct, 2013, San Francisco, USA 

p  BRS-ARC, 26, June, 2014, Rotterdam, The Netherland 

p  BRS, 26, July, 2014, Boston, USA 

p  TCT2015, 19, Oct, 2015, San Francisco, USA 

p  TCT2016, Washington DC 

p  CIT2017, Beijing 

p  TCT2018San Diego


PS:感谢编辑给与精选,早晨还纠结了很久是否需要发出,一是我们是上市公司,不能随便披露信息,一是好像不够man, 婆婆妈妈的,也有可能被认为还没有成功就开始吹牛。



http://blog.sciencenet.cn/blog-865037-1156074.html

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