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G2B与腾飞的巨龙:中国神经科学界的最新进展

已有 1578 次阅读 2018-5-23 10:46 |个人分类:Life Science|系统分类:论文交流

G2B与腾飞的巨龙:中国神经科学界的最新进展

G2B and the Rising Dragon: Recent advances from the Chineseneuroscience community

Andrew Holme, Genes, Brain and Behavior主编

这是中国基因、脑和行为研究的令人激动的时刻。在国家经济实现史无前例的增长的同时,在中国,促进行为的神经和基因基础的理解的跨物种的研究也在迅速扩展。其中大部分工作对解密神经障碍和神经精神障碍的原因以及最终改善这类障碍的治疗具有重要意义。G2B这一“虚拟”特刊整理了来自中国实验室的近期出版作品,展示了这一由日益增长的遗传学家和神经系统科学家团体所推动的领域的重要进展这些科学家们使用最先进的手段,研究主题遍及人类、啮齿动物、苍蝇和鱼类。

人类邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)基因的Val158Met多态性是神经系统科学和神经病学中研究最为深入的基因之一 (Ashbrook 等, 2017),来自中国的两篇近期研究为这一变体如何在人群中产生不同影响提供了新的视角。在第一项研究中,Jin和他的同事们研究了之前报告的Val158Met多态性与执行功能障碍之间的关系,在患有注意缺陷/多动障碍(ADHD)的中国儿童和未受影响的对照组之间是如何变化的(Jin等, 2016)。他们的分析表明,在ADHD患儿中,Val等位基因携带者在工作记忆测试中表现较差,这表明这一特定变体在ADHD中有更缓和的影响。在第二项研究中,Wang和他的同事们研究了基因变体与行为和神经性状之间的关联随种族的不同而变化的观点 (Wang等, 2013)。具体而言,他们发现,被深入研究的人类邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)基因的Val158Met多态性对汉族人和白人的工作记忆具有相反的影响:例如,Val等位基因在前者中与优异表现相关,而在后者中则与不佳表现相关。这一Val变种也与中国人较大的海马体积有关,为这一基因-行为联系提供了一个看似合理的神经相关性。

人类能够更加精确地描述记忆和其他认知功能之间的关系,以及神经表型与分子机制之间的关系的能力,很大程度上得益于果蝇、黑腹果蝇、斑马鱼和秀丽隐杆线虫等模式物种的研究(Mcdiarmid等, 2017)。为了说明果蝇在产生此类关系中的作用,Zhao和他的论文合著者利用果蝇来说明短期记忆和长期记忆是如何在分子水平上分离的(Zhao等, 2013)。他们证明具有rugose基因突变的苍蝇在即时记忆中表现不足,而在长期记忆中并没有表现出不足,从而得出这一结论。他们的发现使作者开发了一种关于A-激酶锚定蛋白在记忆形成的特定阶段发挥关键作用的模型。使用斑马鱼作为研究对象,Wang和他的同事们追踪了后来被报道的人类GABAA受体β2亚基(GABRB2)基因变体和精神分裂症之间的关系 (Wang等, 2016)。在通过使用1-甲硫氨酸(MET)来诱导斑马鱼“精神分裂症相关”的行为障碍(如社会退缩)之后,这些作者发现了gabrb2启动子的DNA甲基化改变,从而借此证实了表观遗传学机制可能导致GABRB2变异与精神分裂症之间的联系的假设。

社会退缩只是精神分裂症所表现出的一系列异常情况之一,它也包括了一系列认知障碍和执行功能障碍。Gu和他的同事们提出了在精神分裂症中基因因素有节制地损害决策制定的深刻见解 (Gu等, 2013)。他们的研究表明,5-羟色胺系统的两个关键功能因子的变体,5-羟色胺转运蛋白(SLC6A4)和5-HT1A受体蛋白(HT1AR)亚型之间的相互作用,与精神分裂症患者不良的决策制定相关,但是没有不受影响的对照组。双相性精神障碍是精神分裂症常伴有的精神疾病。这一障碍是Wang及其同事的一篇论文的主题,他们报告,神经元可塑性相关基因中的Val66Met多态性,脑源性神经营养因子(BDNF)与患病率相关 (Wang等, 2012)。此外,他们继续表明,两种常规的双相性精神障碍的治疗药物,锂和2-丙基戊酸钠的治疗反应,也在一定程度上与这一基因变体有关。

另一些来自中国的互补的文章所关注的焦点是癫痫,这是一系列优势危及生命的精神疾病,具有明显的遗传成分。新一代测序技术已经成为了研究包括癫痫在内的精神疾病的遗传风险因子的有力工具 (Hitzemann等, 2013)。Zhou及其合著者运用这一技术,不仅揭示了与多种癫痫性脑病相关的新的基因变种,同时也呈现了特定的基因是如何与特定形式的服务器癫痫(server epilepsy),如Dravet综合征和 Lennox-Gastaut综合征等产生联系 (Zhou等, 2018)。在进一步确定这些疾病的确切遗传基础之后,这一研究为采取精确药物治疗的长期目标提供了有价值的步骤。在一项互补的研究中,Liu和他的同事们研究了癫痫与发作性运动障碍(PD),即偶尔发作的运动障碍,之间的遗传联系。这位作者证实了此前关于高比例的PD患者中存在人类PRRT2基因(编码富含辅氨酶的跨膜蛋白2)突变的报道,但是,除此之外,他也找到了PRRT2也可能一定程度上导致PD和癫痫的合病的证据 (Liu等, 2013)。

虽然人类患者的遗传学研究十分适合用来理解疾病,但是使用啮齿类动物的研究所具有的力量和精确性提供了重要的补充。Yu和他的同事们提出,给小鼠施用在感冒和流感药物中发现的苯丙醇胺,可以通过改变下丘脑与摄食相关的,包括生长激素释放肽(ghrelin)、神经肽Y(neuropeptide Y) 以及可卡因和苯丙胺调节的转录物(cocaine- andamphetamine-regulated transcript (CART))(Yu等, 2017)等在内的各种激素和多肽的表达,产生众所周知的食物抑制作用(Hardaway等, 2014)。通过展示集中注入生长激素释放肽受体(CHSR1a)或活性氧清除剂足以改变这些下丘脑标记物的表达,并改变摄食行为本身,他们提供了苯丙醇胺如何通过其在大脑区域中对生长激素释放肽和抗氧化剂的作用来改变食欲的一条线索。前脑区域,如海马体和新皮质等,显示出最高的锌指蛋白Zfp462的发育表达,但是其功能至今尚未清楚。为了解决这一文献中的差距,Wang和他的同事利用小鼠基因敲除的方法,表明Zfp462的完全缺失是产前致死的,而杂合子缺失表现出焦虑样行为增加、自我梳理等表型异常 (Wang等, 2017)。值得注意的是,他们发现这些行为异常能够通过三环类抗抑郁药丙咪嗪治疗得到救治,提高了这一可能是在人类焦虑症背景下值得研究的基因的研究前景。

Genes, Brain and Behavior 中精选的文章只是中国研究届日益增长的重要著作的一个快照。随着巨龙的继续腾飞,我们期待能够阅读和投稿接下来几年内持续产生的新一波高质量作品。


参考文献:

  1. Ashbrook,D.G., Mulligan, M.K. & Williams, R.W. (2017) Post-genomic behavioralgenetics: From revolution to routine. Genes,brain, and behavior.

  2. Gu, H., Liu, C., Liu, C., Chen, M., Zhang, Q.,Zhai, J., Wang, K., Ji, F., Xu, Z., Shen, Q., Bao, X., Chen, X., Li, J., Dong,Q. & Chen, C. (2013) The combined effects of the 5- HTTLPR and HTR1A rs6295polymorphisms modulate decision making in schizophrenia patients. Genes, brain, and behavior,12, 133-139.

  3. Hardaway, J.A., Crowley, N.A., Bulik, C.M.& Kash, T.L. (2014) Integrated Circuits and Molecular Components for Stressand Feeding: Implications for Eating Disorders. Genes, brain, and behavior.

  4. Hitzemann, R., Bottomly, D., Darakjian, P.,Walter, N., Iancu, O., Searles, R., Wilmot, B. & McWeeney, S. (2013) Genes,behavior and next-generation RNA sequencing. Genes, brain, and behavior,12,1-12.

  5. Jin, J., Liu, L., Gao, Q., Chan, R.C., Li, H.,Chen, Y., Wang, Y. & Qian, Q. (2016) The divergent impact of COMT Val158Meton executive function in children with and withoutattention-deficit/hyperactivity disorder. Genes,brain, and behavior,15,271-279.

  6. Liu, X.R., Wu, M., He, N., Meng, H., Wen, L.,Wang, J.L., Zhang, M.P., Li, W.B., Mao, X., Qin, J.M., Li, B.M., Tang, B.,Deng, Y.H., Shi, Y.W., Su, T., Yi, Y.H., Tang, B.S. & Liao, W.P. (2013)Novel PRRT2 mutations in paroxysmal dyskinesia patients with variantinheritance and phenotypes. Genes, brain,and behavior,12, 234-240.

  7. McDiarmid, T.A., Yu, A.J. & Rankin, C.H.(2017) Beyond the response - high throughput behavioral analyses to link genometo phenome in Caenorhabditis elegans. Genes,brain, and behavior.

  8. Wang, B., Zheng, Y., Shi, H., Du, X., Zhang,Y., Wei, B., Luo, M., Wang, H., Wu, X., Hua, X., Sun, M. & Xu, X. (2017)Zfp462 deficiency causes anxiety-like behaviors with excessive self-grooming inmice. Genes, brain, and behavior,16, 296-307.

  9. Wang, L., Jiang, W., Lin, Q., Zhang, Y. &Zhao, C. (2016) DNA methylation regulates gabrb2 mRNA expression: developmentalvariations and disruptions in l-methionine-induced zebrafish withschizophrenia-like symptoms. Genes,brain, and behavior,15,702-710.

  10. Wang, Y., Li, J., Chen, C., Chen, C., Zhu,B., Moysis, R.K., Lei, X., Li, H., Liu, Q., Xiu, D., Liu, B., Chen, W., Xue, G.& Dong, Q. (2013) COMT rs4680 Met is not always the 'smart allele': Valallele is associated with better working memory and larger hippocampal volumein healthy Chinese. Genes, brain, andbehavior,12, 323-329.

  11. Wang, Z., Li, Z., Chen, J., Huang, J., Yuan,C., Hong, W., Yu, S. & Fang, Y. (2012) Association of BDNF genepolymorphism with bipolar disorders in Han Chinese population. Genes, brain, and behavior,11, 524-528.

  12. Yu, C.H., Chu, S.C., Chen, P.N., Hsieh, Y.S.& Kuo, D.Y. (2017) Mediation of oxidative stress in hypothalamicghrelin-associated appetite control in rats treated with phenylpropanolamine. Genes, brain, and behavior,16, 439-448.

  13. Zhao, J., Lu, Y., Zhao, X., Yao, X., Shuai,Y., Huang, C., Wang, L., Jeong, S.H. & Zhong, Y. (2013) Dissociation ofrugose-dependent short-term memory component from memory consolidation inDrosophila. Genes, brain, and behavior,12, 626-632.

  14. Zhou, P., He, N., Zhang, J.W., Lin, Z.J.,Wang, J., Yan, L.M., Meng, H., Tang, B., Li, B.M., Liu, X.R., Shi, Y.W., Zhai,Q.X., Yi, Y.H. & Liao, W.P. (2018) Novel mutations and phenotypes ofepilepsy-associated genes in epileptic encephalopathies. Genes, brain, and behavior.

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1 黄仁勇

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