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《时间之问32》蛋白质和基因的嘀嗒声 精选

已有 5924 次阅读 2018-7-7 21:36 |系统分类:科普集锦

 一周以后,老师和学生在餐厅又见面了。


“上次我们说到生物钟里也有反馈机制,存在两种对立相反的过程,此消彼长,最终相互制约达到动态平衡。”老师说道。

“嗯,我在想,既然钟摆摆动的过程也是两个对立相反的过程,那生物钟和它一定有相似之处吧?但是直觉上看,生物钟内部的机理应该要复杂的多。”

“嗯,是的。不过在搞清楚生物钟的机理之前,我们先回顾一下钟摆的运动过程,怎么样?”

“好啊!”

“如果钟摆的最低点是平衡态,那么一个初始的力让钟摆偏离初始平衡态,钟摆就开始来回摆动。钟摆摆到左边最高处,高度越来越高,相当于一个正反馈,但是高度越高,速度越低,钟摆的高度抑制了速度的增加。到了左边最高处,被擒纵轮卡住发出了嘀的一声。”

“嗯,是这样的。”

“然后钟摆向下摆动,高度下降,越来越低,相当于负反馈,直到最低点。但是钟摆不会停留在那里,会从最低点继续出发,进入下一个正反馈过程,之后再次到达最高点,发出嗒的一声。”

“嗯,那生物钟里这两种对立的因素是什么呢?”

“你一定听说过,是基因和蛋白质。简单说基因和蛋白质会形成两个反馈,基因产生蛋白质作为正反馈,蛋白质反过来抑制基因作为负反馈。”

基因和蛋白质的相生相克

“正反馈是什么呢?”

“基因信息通过RNA被复制出来,在外面的细胞质产生蛋白质,使蛋白质数量增加,直到蛋白质的数量达到最大值,相当于发出了嘀的一声。”

“那生物钟的负反馈呢?”

“细胞核外的蛋白质返回到细胞核内,抑制了基因产生蛋白质的过程,蛋白质数量随之下降,直到蛋白质的数量降到最低,相当于发出了嗒的一声。”

“那蛋白质数量降到最低后就不变了吗?”

“不,蛋白质数量降到一定水平后,对基因的抑制作用越来越弱,直到最后不再抑制基因产生蛋白质,于是基因重新开始新一轮的蛋白质合成,蛋白质的数量再次回升,直到达到极大值,相当于又发出了嘀的一声。”

“哦,没想到生物钟也有这样的嘀嗒的过程,虽然听不到声音,但是和钟摆的摆动有异曲同工之妙。这个过程是谁提出来的?”

“是1990年保罗·哈丁和杰夫·霍尔提出的。这种机制是一种闭环的DNA-蛋白质之间的反馈机制,非常简洁:首先,per基因被信使RNA复制,在细胞核外形成PER蛋白质,蛋白质越来越多,这是正反馈。之后这种蛋白质进入到细胞核内,连接到启动子区域,抑制生成信使RNA,从而减少了PER蛋白质的生成,这是负反馈。当所有的PER蛋白质的生成都停止后,PER蛋白质不再抑制per基因,于是per信使RNA重新开始新的一轮PER蛋白质的生成。”

“哇!这个模型确实很简洁,令人印象深刻!”

含有per基因的分子生物钟模型

per基因引起的24小时变化

“这是第一个用正反馈和负反馈来描述分子生物钟模型,此次科学家们沿着Hardin开辟的道路一路前进。虽然”,老师停了一下补充道:“过了一段时间,科学家经过仔细分析,发现这个模型却存在着一个严重的缺陷,还存在很大的改进空间。”

“什么缺陷?”

“per基因和它的蛋白质的反馈环并没有完全闭合:PER蛋白质进入细胞核后,并不能直接连接到自己基因的启动子区域,进而无法抑制信使RNA的生成。”

“哦,如果反馈没有闭环,就无法源源不断地产生24小时的周期吧?”

“对,科学家们需要找到那个能让分子钟闭合的基因。后来科学家发现,虽然PER蛋白质不能连接到启动子区域,但是它能连接到其它蛋白质。如果其它蛋白质可以连接到启动子区域,那么还有希望!也就是说,PER蛋白质需要一个同伴共同完成这一任务。”

“它怎么和同伴合作完成呢?”

“我打个比方,不知你是否听说过一个故事:一个人来到地狱,看到那里的人饿得皮包骨头,原来他们围着一口大锅饭,每个人拿着一个2米长的勺子,没法把饭送到自己口中。这个人又来到天堂,发现那里的人同样围着一口大锅吃饭,同样每个人拿着一个2米长的大勺子,但是那里的人红光满面,吃得很饱。为什么呢?”

“因为他们互相喂着吃!”

“对。”

“那PER蛋白质的同伴是谁呢?”

“1994年,洛克菲勒大学的Mike Young发现了另外一种果蝇昼夜节律基因,命名为tim(timeless的缩写)。它与per基因很相似,tim的信使RNA也有24小时的节律。科学家惊奇地发现:缺少了tim基因,果蝇的细胞核里没有PER蛋白质;反之,缺少了per基因,细胞核里就不会有TIM蛋白质。如果缺少TIM蛋白质,PER蛋白质会立刻降解消失。可以说,tim是per基因的忠实伙伴。”

含有per基因和tim基因的分子生物钟模型

“不离不弃!”

“有了TIM蛋白质,它会和PER蛋白质会连接在一起,一起进入细胞核,抑制per和tim信使RNA的生成,产生昼夜节律。”

“离真理又进了一步。”

“不过,过了一段时间,科学家发现这个模型并没有达到完美,还存在一个问题:昼夜节律如何受到昼夜明暗周期的调节?也就是说生物钟如果不是刚好24小时,如何能够跟随日光调节到24小时?”

“哦,这是个很实际的问题,否则生物钟和地球的昼夜节律的差别会越来越大。”

“为了达到光线调节生物钟的目的,PER和TIM至少有一种蛋白质对光线敏感才行。科学家做实验后发现,TIM蛋白质对光线很敏感,一有光线它会立刻分解。”

“所以,果蝇有可能利用这个特性来调节生物钟的周期?”

“你说的很对。我们之前说过,如果在前半夜对动物施加光脉冲会延迟第二天的生物钟,而后半叶施加光脉冲则会使次日的生物钟提前。这个可以用TIM蛋白质对光敏感这个特性来解释。”

“怎么解释呢?”

“在前半夜,PER/TIM蛋白质还未全部进入细胞核,此时施加光脉冲,会导致TIM部分降解,从而延缓了TIM的累积,也延缓了PER/TIM蛋白质进入细胞核,从而延迟了生物钟。”

“嗯,这和我们的体验是一直的。那后半夜施加光脉冲呢?”

“后半夜,PER/TIM蛋白质已经进入细胞核,并且开始分解,此时施加光脉冲,会加速PER/TIM蛋白质的分解,这样对per和tim信使RNA的抑制作用被提前解除,它们可以开始新的生成蛋白质的周期,这样生物钟就提前了。”

“哦,听起来听完美的。那么,现在的模型足以解释果蝇的全部生物钟机制了吗?”

“不,科学家发现事情没有那么简单。虽然有生物钟的细胞看起来很小,远小于惠更斯和哈里森制造的摆钟,但是在复杂性方面却毫不逊色。”

“嗯,我也有这种预感,小小的细胞里一定有东西让我们大吃一惊。”

“科学家们这次遇到的麻烦是,他们发现这个优雅的负反馈环仍没有完全闭合!”

“哦,又是哪里没有考虑到?”

“PER和TIM蛋白质有个特点,它们都不能单独连接到各自的DNA,而且他们的联合体也无法做到。这样,PER/TIM蛋白质就无法抑制per和tim基因的翻译复制,负反馈无法起作用,生物钟无法循环下去。”

“难道还有别的昼夜节律基因被遗漏了?”

“嗯,应该是还有其它基因被漏掉了。但是困难在于但是面对果蝇里数万个基因,想找到一个能够连接到DNA的昼夜节律基因谈何容易?不过,这一次让果蝇的生物钟研究得以继续的,是哺乳动物的基因研究。”

“哦,这是怎么回事?”

“你知道,科学家喜欢用果蝇研究生物钟,因为果蝇成本低、体积小、繁殖快。但人是哺乳动物,哺乳动物的生物钟怎么样?是否和果蝇有很大差别?这个问题一直没有人能够回答。”

“为什么呢?”

“因为哺乳动物实验成本太高。一般人们用小鼠做实验,如果要从几万个基因里找到生物钟基因,至少要做数千到数万次小鼠实验,而养这么多老鼠所花的金钱和需要的空间,几乎世界上任何一个实验室都无力承担。”

“哦,难怪有这么多诺贝尔奖是关于果蝇的。”

“但还是有人竟然还是鼓足勇气这么干了。他们是美国西北大学的高桥(Joseph Takahashi)和平托(Larry Pinto)。他们打算给数千只老鼠做实验。”

“哇,勇气可嘉!”

“而且他们运气似乎更好,仅仅做了20多只老鼠,就发现了其中一些老鼠生物钟周期延长了。他们把这种突变对应的基因命名为Clock。”

“这是人类第一次发现了哺乳动物的生物钟基因?”

“对,这是1994年。”

“哦,这比本泽发现的果蝇生物钟基因per足足晚了23年!这意味着哺乳动物生物钟的研究到了上世纪90年代才刚刚起步。”

“是啊,生物钟的研究最终持续了数十年,才渐渐把基本的问题搞清楚。高桥和平托找到的这个基因的特别之处在于,它可以连接到DNA,这意味着它可以使生物钟反馈环闭合。”

“那有可能应用到果蝇研究里吧?”

“对,人们立刻克隆了老鼠的Clock基因,并确定了排列顺序和位置。这样就可以在果蝇的基因里找到对应的clock基因。此外人们还找到了另外一种能够连接DNA的基因,起名为cycle。”

“嗯,这些名字都和周期有点关系。这样生物钟反馈就闭环了吧?”

“对。生物学家修正了哈丁提出的模型,在per的基础上加入了tim、clock和cycle基因。之前PER/TIM无法抑制自己的基因,现在有了CLOCK和CYCLE,问题就解决了。CLOCK和CYCLE可以连接到DNA,所以可以抑制PER/TIM基因生成信使RNA,从而让反馈环闭合。”

含有per、tim、clock、cyc等基因的分子生物钟模型

“那完整的果蝇生物钟反馈过程是什么样的?”

“我重新梳理一下。首先,CLOCK蛋白质联合CYCLE蛋白质,连接到per和tim基因的启动子区域,激活了基因的转录,源源不断地驱动信使RNA制造PER和TIM蛋白质,后者的数量增多。”

“这是正反馈。”

“对。接下来哈丁的模型稍微修正一下,PER/TIM蛋白质联合体进入细胞核,并且与那里的CLOCK/CYCLE蛋白质相连,这样可以抑制per和tim基因的转录,PER/TIM蛋白质数量开始下降。”

“这是负反馈。”

“对,直到PER/TIM蛋白质逐渐分解,per和tim基因的转录不再受到抑制,重新开始新一轮的24小时周期。”

“嗯,我大概清楚这个反馈过程了。这样生物钟周期的秘密都解开了吗?”

“不,远远不够,这只是果蝇的分子生物钟模型的主要部分而已,还有一些重要问题没有涉及,比如为什么果蝇的生物钟周期差不多是24小时,因为普通的基因转录、翻译、进入细胞核只需要几分钟的时间。科学家已经发现了其它基因来调控生物钟的周期,比如doubletime(dbt)基因,但是还远远不够。”

“哦,那哺乳动物的生物钟研究呢?只会比果蝇更复杂吧?”

“你说对了,人们在小鼠里居然发现了三种per基因,分别为per1,per2和per3。其它机制与果蝇也不尽相同,但有一点是肯定的,那就是小鼠一定也形成了闭环的基因-蛋白质反馈环。”

“为什么果蝇居然和老鼠的生物钟基因居然有相似之处?”

“这要从大约7亿年前说起,那时果蝇和老鼠有着共同的祖先,在进化过程中,生物钟机制被保留下来。”

“哦,相差这么大的两种动物居然有共同的祖先。既然哺乳动物和昆虫中都发现了生物钟基因,那其它更简单的生物呢?它们也有生物钟吗?如果有,会是什么样的呢?”学生连问了几个问题。

“比如细菌,科学家发现体内也有生物钟,虽然结构和哺乳动物和昆虫不太相同。这些最早期的地球生物堪称生命的祖先,它们改变了地球的面貌,如果没有它们体内的生物钟,就不会有更加高级的生命!包括人类!”

“哦,有这么严重?!为什么呢?”

“你知道,早期的地球没有多少氧气,是细菌经过亿万年的光合作用,才逐渐形成了今天大气层里丰富的氧气。”

“那这和细菌的生物钟有关吗?要是细菌没有生物钟会怎样?”

蓝细菌

“在1980年代以前人们认为细菌似乎没有必要发展处一套24小时的昼夜节律,因为细菌细胞一天之内要发生2~3次游丝分裂,24小时生物钟没有什么用处。在在第一个蓝细菌35亿年前出现在地球上的时候,那时大气里氧气很稀少,臭氧更少,紫外线辐射特别强烈,很多早期的生命因此夭折。”

“哦,为什么?难道晒晒太阳还会致命?”

“对,强烈的紫外线会严重破坏生物的DNA合成。但是细菌可没有遮阳伞,既又没有腿也没有翅膀,无法移动。如果白天细菌制造DNA,会被严重破坏。”

“哦,是啊,那该怎么办呢?细菌能修复受损的DNA吗?”

“那时早期的细胞还不具备这种功能。”

“既无法躲避紫外线,又不能修复受紫外线而损害的的DNA,细菌怎么办?”

“细菌选择了第三种策略:与其与紫外线对抗,不如适应它。如果细菌能够预测紫外线出现的时间,那么就可以在一天中日光最强的时候停止DNA制造,直到日落时分再重新开始工作。于是这种具有生物钟功能的细菌在进化中就生存下来。它所携带的生物钟机制也被保留下来。”

“哇,一个小小的细菌怎么会如此有智慧!生物钟果然是生物生存的秘密武器!”

“除此之外,我们吃的大米的正常生长也离不开生物钟。”

“哦,是吗?”

“稻谷里有一种蓝菌,它利用光合作用吸收能量,同时稻谷的固氮酶负责把空气中的氮气转换为植物的养分。但这两件事会相互打架。因为光合作用产生氧气,但氧气会严重抑制固氮酶,从而影响养分的生成。”

“那蓝细菌怎么解决这个问题?”

“还是用生物钟。虽然蓝细菌只有一个细胞,但它解决问题的方法堪称高明:既然无法在空间上把互为矛盾的两种化学反应隔开,那就从时间上分开:蓝细菌白天光合,晚上固氮,互不干扰。”

“哦,原来这么简单的生物也有生物钟反馈环。”

“对,经过了亿万年的变化,生物钟功能很好地保留了下来。虽然物种越来越复杂、越来越高级,但是基本的核心没有变,就是《道德经》里的那句话:天之道,其犹张弓欤?有馀者损之,不足者补之。大曰逝,逝曰远,远曰反。”

“生物钟真是一种奇妙的功能。可是如果有了生物钟,就一定能生存下来吗?”

“嗯,这是个好问题。简单的回答是:不一定。”

“什么情况下生存不下来?”

“如果有些生物的生物钟的周期与24小时相去甚远,他们很有可能无法在竞争中生存下来。有科学家用细菌做了实验,通过基因突变产生了一种周期为22小时的细菌,另外一种周期为30小时。把这些细菌放在人工照明环境下,其中11小时有光,另外11小时黑暗,循环一次总共22小时。在这种情况下,节律22小时细菌在竞争中获胜。”

“也就是说,越接近环境的明暗周期,生物有更大的机会生存下来?那如果把人工照明的周期改成15小时明亮、15小时黑暗呢?”

“那生物钟周期为30小时的细菌会生存得更好。所以,只有那些与地球自转周期相近的生物钟才能生存下来。”

“明白了。那蓝细菌的生物钟复杂吗?是什么样的?受几个基因控制呢?”

“科学家发现,它主要受3个基因控制:kaiA,kaiB和kaiC。”

“也会形成一个反馈闭环吗?”

“对,我简单说一下它们的反馈机制你就明白了。首先,由KaiA蛋白质启动KaiB和KaiC蛋白质的翻译与合成。蛋白质的数量增加,这是正反馈。之后,KaiC蛋白质完全抑制了这三种基因,于是蛋白质数量下降,直到KaiC蛋白质自己也被抑制,它的数量下降,这是负反馈。当数量足够低时,KaiC蛋白质的抑制作用消失,三种基因又重新开始新一轮循环。”

“嗯。kaiA,kaiB和kaiC这三个基因名字很接近,它们很相似吗?”

“不完全一样。KaiC本身像一个24小时的沙漏,但是不会自己反转过来。科学家们用冷冻电镜技术看到了KaiC蛋白质的形状,它像一个中间有孔的六角齿轮。每个KaiC结合1个KaiB单体和结合2个KaiA单体,组成了对称的结构。”

“嗯,这我想起了安提基特拉机械力的那些精美的齿轮,互相啮合在一起,似乎有一种冥冥中的相似。”学生说道。

“安提基特拉里齿轮的转动模拟了日月星辰的周期运动,而这些简单的六角蛋白质的运转则驱动了生物钟的嘀嗒嘀嗒。”

这些都离不开两种对立相反的力量。”学生说道。

对,一种力量迫使平衡态偏移,而另外一种却把它用力拉回来。一年四季的轮回,从冬至回归到夏至,再从夏至回归到冬至,不停循环往复。这是太阳的引力和地球的离心力之间的较量和此消彼长。从月圆到月缺再到月圆,周而复始的月相变化,则是地球和月球引力和离心力的你来我往。”老师说道。

这是大自然的舞蹈。

对。人类制造的机械钟的来回摆动,是势能与动能的相互制约。石英钟的周期振动,是压力形变和电压之间的互为转换。而电子时钟则是电荷在电感和电容之间穿梭往复,生生不息。原子钟则是在电子的高能态和低能态之间的上下舞动。

嗯,这是人类思想和物质世界的互动。”学生说道。

最后,还有一个生物钟,基因和蛋白质相互合作又彼此制约,发出了分子的嘀嗒声,与地球自转的周期完美呼应。”老师说道。

嗯,这是生命密码的华尔兹配合着地球优雅的伴舞...”




未完,待续...



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