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“抗原(Antigen,Ag)是指能与T细胞的TCR及B细胞的BCR结合,促使其增殖、分化,产生抗体或致敏T淋巴细胞,并与之结合,进而发挥免疫效应的物质。抗原一般具备两个重要特性:一是免疫原性(immunogenicity),即抗原刺激机体产生免疫应答,诱生抗体或致敏淋巴细胞的能力;二是抗原性(antigenicity),即抗原与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞有特异性结合的能力。同时具有免疫原性和抗原性的物质称为免疫原(immunogen),又称完全抗原(complete antigen),即通常所称的抗原;仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质,称为不完全抗原(incomplete antigen),又称半抗原(hapten)。”[1]
一、如何理解现行抗原定义的内涵所指
上述定义将抗原限定为T细胞和B细胞的活化物,但这两种淋巴细胞应对抗原刺激的方式却不相同。
B细胞通过BCR(mIg)-V区的抗原结合腔,直接与抗原的“表位”特异性结合,启动B细胞活化、增殖,最终分化成浆细胞,由浆细胞合成分泌对应抗体分子。不管在体内还是在体外,某抗体分子均可与诱生该抗体产生的抗原表位(也包括半抗原)特异性结合,形成免疫复合物,介导清除抗原。这说明,抗原与BCR结合只能诱导B细胞活化但不能诱导B细胞清除抗原,而抗原与游离抗体结合只能导致清除抗原。这实际上是两个独立过程:一是抗原与B细胞膜BCR结合诱导B细胞活化,表现的是免疫原性;二是抗原与该B细胞的应答产物抗体特异性结合形成免疫复合物,表现的是抗原性。可见,B细胞识别接受抗原信息和介导清除抗原,是由两个不同主体分开执行的。
T细胞通过TCR-V区的抗原结合腔,与抗原提呈细胞通过MHC分子提呈的“抗原肽”特异性结合。但T细胞被抗原肽活化后,并不分泌某种能特异性结合并介导清除该抗原肽的免疫分子,而是T细胞(CTL)直接清除抗原(在此无必要讨论Th的辅助效应)。可见,T细胞识别接受抗原信息和清除抗原是由同一个主体执行的。
因此可知,现行抗原定义描述的免疫原性和抗原性,是基于B细胞及其抗体各自独立的抗原应对方式而定义的,但此定义不能准确描述活化T细胞的抗原。无怪乎有学者干脆将抗原定义剖为两个:“能使机体产生特异性免疫应答的物质称为免疫原(immunogen),因而该物质具有免疫原性(immunogenicity)。能与免疫应答产物(抗体和淋巴细胞抗原受体)相结合的物质称为抗原(Antigen),抗原分子与抗体等应答产物起反应的特性称为抗原性(antigenicity)。出于习惯,对免疫原和抗原这两个名词在使用中往往不加以区分。因为,除了半抗原,免疫原就是抗原。” [2]
但是,“抗原-抗体结合”表现的抗原性与“抗原-TCR结合”不能混为一谈。因为不管在体内还是在体外,T细胞膜TCR每一次识别结合了对应抗原肽,都会重复相同的活化过程,而“抗原-抗体结合”后不存在B细胞活化过程。所以,把致敏T细胞TCR与抗原特异性结合也界定为“抗原性”,从逻辑上说,与“抗原-抗体结合表现的抗原性”是矛盾的。
上述分析说明,能活化B细胞的有机物符合现行的(完全)抗原定义内涵,同时具有免疫原性和抗原性;T细胞识别的抗原肽只具有现行抗原定义的“免疫原性”,但并不存在与“抗原-抗体结合”一致的“抗原性”。所以,按照现行抗原定义,诱导T细胞活化的抗原,既不合适称为“完全抗原”,也不合适称为“半抗原”。
二、病原体模式分子是否应归类为抗原
病原相关模式分子(pathogen associated molecular pattern,PAMP)是指病原微生物特有(即被感染宿主没有)的天然有机大分子(包括多糖、蛋白质、脂类、核酸等分子),目前国内医学免疫学教科书一般把PAMP排除在现行抗原定义之外,这似乎值得商榷。
某种PAMP与免疫细胞对应模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)结合后,可以激活该免疫细胞。而该免疫细胞被激活后,可直接清除(吞噬和杀伤)携带PAMP的病原体,这与Tc细胞被抗原肽激活后产生的细胞毒效应本质上是相同的。如果激活Tc细胞的有机分子能归类为抗原,为什么PAMP就不可以呢?有学者就认为:“随着我们对固有免疫系统所表达PRR认识的不断加深,应该将抗原概念扩展为‘免疫识别受体所特异识别并结合的生物大分子配体结构’。” [3]
有些教科书作者特别强调:抗原与对应受体通过分子构象高度精确互补而结合,具有高度特异性。而有些PAMP与PRR的结合,分子构象互补吻合度并不高,因此这种结合是非特异性或泛特异性(pan-specific)的,因此PAMP不是抗原。但我个人认为这是一个认识误区。
抗原与抗原受体特异性结合,决定性因素是抗原受体V区具有与抗原(配体)分子构象互补的结合位点,PAMP与PRR的结合也同样如此。如巨噬细胞膜甘露糖受体,它的结合位点是凝集素结构域,可与病原菌多糖分子的末端甘露糖-岩藻糖单位(配体)分子构象互补结合;又如,甲酰肽受体(formyl peptide receptors,FPR)的结合位点是位于第163位精氨酸(Arg163)残基区域的结构,它只与N-甲酰甲硫氨酸(N-Formylmethionine,fMet)残基分子构象互补结合,这些都是特异性结合。实际上,受体的结合结构域与配体,只要分子构象有一定的互补性(或称之为“适配性”),就可以选择性结合,即具备所谓“特异性”。分子构象互补性的精确程度,只是影响亲和力强弱的一个重要因素,不能作为判定是否抗原的依据。例如BCR、TCR与抗原的结合,都是分子构象精确互补结合,但BCR与抗原表位结合的亲和力就大大强于TCR与抗原肽结合的亲和力,那是否应该判定TCR结合的“肽”不是抗原呢?
也有作者说,PAMP广泛分布在许多不同的微生物细胞壁上,所以PRR与PAMP的结合不具备特异性。那我们来考察一下沙门菌属的细菌。沙门菌细胞壁上的脂多糖(LPS)末端特异性多糖单位(O抗原),可激活B细胞使之产生特异性IgM抗体。一种沙门菌细胞壁常常存在几种O抗原,因此不同种沙门菌的细胞壁就有可能存在相同O抗原,如沙门菌A、B、D、E、G、H等群中,有多种沙门菌细胞壁都有O1抗原[4]。那么,能识别结合O1抗原的IgM,就可以识别结合多种不同种沙门菌(甚至包括肠杆菌科的其它细菌)。IgM与LPS(O抗原)的结合,与PRR结合PAMP不也类同吗:受体(IgM)同样有结合结构域(V区),配体同样为二聚糖或三聚糖(LPS末端特异多糖的重复单位)。实际上,LPS可以与对应IgM结合,因而可归类为抗原;LPS也可以与对应PRR(TLR4)结合,因而也可归类为PAMP;LPS还可以与B细胞丝裂原受体结合,因而又可以归类为丝裂原。
所以,抗原(表位)与BCR或TCR结合、PAMP与PRR结合的特异性,取决于能使配体与受体达成结合的分子构象适配性(或称之为“互补性”),而不取决于抗原(表位)或PAMP分布在哪里、分布是否广泛。因此,没有令人信服的理由将PAMP排斥在“抗原”定义之外。
三、抗原应该如何定义
通过上述分析可知:现行抗原定义只适于表述B细胞BCR识别的抗原(表位),它不完全适于表述T细胞TCR识别的抗原和固有免疫细胞PRR识别的PAMP。
对现行抗原定义,早就有学者提出异议,也有学者建议改名[5],各家都有一定道理。但 “抗原”这一名称使用至今,一旦改名会带来不适应和不必要的麻烦,而完善抗原定义内涵才是可取之道。
那么,抗原应该如何定义,其内涵才能更好地释义抗原呢?
进入外周免疫器官的成熟免疫细胞一般处于静止状态,要发挥其免疫效应,必须被激活。大致归纳一下,免疫细胞激活物可分为两大类:
第一类,如BCR识别的大分子抗原“表位”、BCR识别的“半抗原”(可看作是交联于有机大分子表面的一个“表位”)、TCR识别的“抗原肽”(可看作是非共价连接于MHC分子表面的一个“表位”)、固有免疫细胞识别的“PAMP”。它们不但可激活对应免疫细胞使之活化分裂增殖,而且免疫细胞活化后,发挥的是直接针对该激活物的免疫排异效应。
第二类,如丝裂原、超抗原、抗CD3-单克隆抗体等,也可激活对应免疫细胞使之活化分裂增殖,但免疫细胞活化后,并无直接针对该激活物的免疫排异效应。
免疫应答(immune response)是机体免疫细胞受抗原刺激后产生的,“是识别‘自己’与‘非己’,从而清除‘非己’的抗原性物质,保护机体免受异己抗原的侵袭[6]。这说明,由“激活物”激活免疫细胞产生的免疫应答、其结局是产生指向“激活物自身”的排异效应。既然免疫应答的激活物被命名为“抗原”,那么抗原定义的内涵就应该对应于免疫应答定义。这就指出,抗原与非抗原最根本的不同点应该是:抗原既是免疫细胞受体识别的“活化配体”、又是免疫细胞受体识别的“排异靶标”!很显然,前述第一类免疫细胞激活物应该归类为抗原,而第二类为非抗原,因为它们仅只是免疫细胞受体识别的活化配体。
所以,决定一种有机物是否为抗原,唯一标准就是:它是否携带了能被免疫细胞受体识别的活化配体和排异靶标,而且活化配体与排异靶标实为一体。这种既是活化配体又是排异靶标的合一结构就是“抗原决定基”。(建议沿用“抗原决定基”名称,比“表位”意义更明确。)
因此,抗原或许可以定义如下:
抗原(Antigen)是一类具有被免疫细胞受体识别的“活化配位和排异靶位”合一的抗原决定基的有机物。
这一抗原定义内涵非常清晰明确:只要分子表面(在表面才能被受体结合)连接有“抗原决定基(活化配位和排异靶位合一结构)”的有机物都是抗原。而抗原决定基与大分子的连接,不限于天然共价连接,也包括配位的非共价连接和化学交联。所以,这一概念内涵,不但能准确表述B细胞识别的天然抗原(表位)和固有免疫细胞识别的天然PAMP,也能准确表述MHC提呈的抗原肽(配位非共价结合)以及半抗原(凡自然交联或人为化学交联了半抗原的大分子就成了抗原),甚至可以准确表述以金属离子为表位的抗原,不会产生歧义。这样也就无需再界定免疫原性与抗原性、完全抗原与半抗原、表位与抗原肽、特异性免疫与非特异性免疫等概念了。而且,也不会把丝裂原、超抗原与抗原混为一谈了。
2012年11月3日
参考文献
[1] 陈慰峰主编《医学免疫学》,人民卫生出版社,第4版,第25页;
[2] 周光炎主编《免疫学原理》,上海科学技术出版社,2007年第1版,第7页;
[3] 高晓明主编《医学免疫学》,高等教育出版社,2011年第2版,第29页;
[4] 俞树荣主编《微生物学和微生物学检验》,人民卫生出版社,1997年第2版,第176页;
[5] 龚非力主编《医学免疫学(研究生教学用书)》,科学出版社,2009年第3版,第149-151页;
[6] 龚非力主编《医学免疫学(研究生教学用书)》,科学出版社,2009年第3版,第158页。
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