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国际人体微生态科技发展报告——2017年度 精选

已有 8820 次阅读 2018-2-26 15:38 |系统分类:科研笔记

国际人体微生态科技发展报告——2017年度

贾晓峰

中国科学技术信息研究所

(注:版权所属,转载或引用请标注作者信息)


微生态是指特定环境或者生态系统中全部微生物,包括其细胞群体、数量和全部遗传物质(基因组),它界定了涵盖微生物群及其全部遗传与生理功能,其内涵包括了微生物与其环境和宿主的相互作用。微生物种类繁多、数量巨大,广泛分布于自然生态和人工环境中。微生物组研究是当前国际科技重要前沿领域,已广泛用于人体健康、生态环境、能源、工农业等领域,对于经济和社会的可持续发展起到巨大推动作用。

   自本世纪初以来,世界主要国家均高度关注微生物组相关研究,美国、欧盟等先后有多个科技计划支撑微生物组相关研究。广泛分布于各大环境介质和生命圈的微生物种群具有高度的多样性和复杂性,形成多样复杂的微生态体系,其中人体微生态研究是重要领域。

   人体微生态以研究人体共生微生物数量、种类、基因组及其与人体生理、病理机制相关性为主要研究领域。人体共生微生物数量是人的体细胞数量的10倍,基因数量约为人类的150倍,主要分布在人体的胃肠道、口腔、呼吸道、泌尿生殖道等部位。既往大量的研究表明,共生人体微生物可至少可从以下几个方面影响人类健康:①调节人体免疫系统;②重建人体菌群平衡,抗感染;③影响人体代谢;④调节神经系统、心血管系统等。以肠道微生态为典型代表的人体微生态研究是当前国际生物医学研究热点领域,重点聚焦人体微生态平衡及其与多种重大慢性疾病间的相互关系。但由于人体微生态本身特征及其与疾病关系过于复杂目前相关研究还处于初级阶段,但随着宏基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等组学技术的飞速发展人体微生态相关研究正得以快速、深入、系统的推进。

   鉴于人体微生态与肿瘤、免疫系统疾病、代谢系统疾病等多种重大慢性疾病间的强相关性,且当前全球疾病负担的80%以上均为慢病,因此以人体微生态为研究切入点,研究人体微生物在疾病与健康过程中的动态变化阐明微生态失衡与代谢、免疫调控、肠-脑反射中的网络作用关系及其在肿瘤、消化系统疾病、代谢系统疾病、神经精神系统疾病等多种慢性病的发生、发展中的作用机理,推进医学转化研究为相关慢病的治疗和预防提供新的路径并开发对应的微生态制剂和药品,从而有效降低居民慢病负担,提升总体健康水平。

   2017年度,人体微生态领域研究持续升温,主要国家科技计划布局的进一步推进、重点领域研究有显著进展、微生态调节制剂的研发和产业化也在持续推进。美国人体微生物组计划发布第二批研究数据,我国逐渐酝酿形成中国微生物组计划。人体微生态与重点疾病相关性研究方面有较大进展,研究进一步证实人体微生态与肿瘤、消化系统疾病、免疫系统疾病、代谢系统疾病、感染性疾病、神经精神系统疾病以及心血管系统疾病密切相关,人体微生态可成为相关疾病联合治疗的新路径。微生态调节相关药物的研发及产业化也在持续推进中。但总体而言,人体微生态相关研究还处于探索和布局阶段,距离将人体微生态作为疾病诊疗成熟路径的最终目标还较为遥远。然而即使是在此阶段,我国在科技战略布局、主要科研成果、在研药物与产业化等方面与美国和欧盟尚有明显差距,主要表现在尚未确立人体微生态作为独立的国家科技计划予以布局,相关科技资源和研发力量还处于零散和片段化状态,未能有效整合和集成,也未能围绕重要科学问题凝聚,重要代表性研究成果缺乏,微生态调节制剂的研发和产业化环节依旧薄弱。


正  文

   自本世纪初,人体微生态作为重要科技前沿领域,受到国际学界和世界主要国家的重点关注。国际学界于2005年由法国农业研究院牵头发起,2008年正式成立了国际人体微生物组联盟(International Human Microbiome Consortium, IHMC)。IHMC是国际人体微生态研究的学术组织,成员包括美国(国立卫生研究院)、欧盟委员会、加拿大(加拿大卫生与基因组研究所)、法国(国家农业研究院)、德国(欧洲分子生物学实验室)、澳大利亚(澳大利亚联邦科学工业研究组织、国家健康与医学研究委员会)、爱尔兰(ELDERMET计划)、日本(日本科学技术振兴机构、日本文部科学省)等11个成员国家机构组成,主要目的是通过召开学术会议的形式,倡议学界聚焦人体微生态与健康和疾病关系研究,聚焦学术问题并在数据层面予以交流和共享。2013年,浙江大学李兰娟院士团队牵头组织了第4届IHMC国际会议, 会议的主题是聚焦“人体微生态与感染性疾病”。2016年,IHMC在美国休斯顿召开了第6届国际大会,重点聚焦微生物组与宏基因组学医学研究、微生物组与疾病和健康关系以及人体宿主对微生物组影响关系研究等三个领域。

世界主要国家也高度关注人体微生态研究领域,美国、欧盟、日本、加拿大、中国等主要国家围绕人体微生态在科技战略和科技计划层面进行了持续的布局和支持。如美国2008年启动的“人体微生物组计划”、2010年启动的“地球微生物组计划”、2016年启动的“国家微生物组计划”,以及欧盟2008年启动的“人类肠道宏基因组计划”等均将人体微生态作为国家科技战略重点领域予以布局。

一、主要国家科技战略布局

  近十年以来,以美国、欧盟、加拿大、中国为代表的世界主要国家围绕人体微生态进行持续的布局。从主要国家科技计划领域布局和资助项目的研究方向来看,人体微生态的重点研究布局领域是两方面,一是人体微生物菌群的构成与功能研究;二是微生物菌群与人体疾病与健康的关系研究。其中肠道微生态与消化系统疾病、肠道微生态与糖尿病、妊娠期与新生儿微生态是较为重要研究领域。

1. 美国引领国际人体微生态研究方向

美国高度重视人体微生态的研究,对于人体微生态的布局是延续上世纪末的“人类基因组计划”,通过前瞻布局一系列国家科技计划实施推进相关领域的研究,取得卓有成效的研究成果,在全球占据引领地位。

2008年美国国立卫生研究院(NIH)正式启动人类微生物群体计划(Human Microbiome Project, HMP),到2016年累计支持力度约2.15 亿美元。该计划由美国主导,多个欧盟国家及日本和中国等十几个国家参加,是继“人类基因组计划”完成之后一项规模更大的DNA测序计划,也被称为继“人类基因组计划”(1990-2000年)后的“人类第2基因组计划”。该计划旨在解读人体不同位置(包括鼻腔、口腔、皮肤、胃肠道和泌尿生殖道等)的微生物群落,并分析这些微生物群体与人类健康和疾病之间的关系。其中2008-2012 年是HMP第一阶段(HMP1),重点研究健康人群微生物群的多样性、构成以及分布情况,该阶段的重点内容是采用16s rRNA和宏基因组short-gun测序法对300个健康人群,包括鼻腔、口腔、皮肤、肠道和泌尿生殖道在内的5个部位的微生物种群特征予以研究。2013年以来是HMP第二阶段(iHMP,人类微生物组整合计划),采用多重组学技术对3个特殊人群(孕期人群、炎性肠病人群和2型糖尿病人群)微生态的研究,进一步探讨微生物在人类健康和疾病中的作用,并对人体微生物组的多种组学特征进行分析,该阶段的研究重点是孕期人群生殖道微生态与不良妊娠结局关系、妊娠期与新生儿微生态变化特征,肠道微生态与炎性肠病关系,肠道和鼻腔微生态与2型糖尿病关系等领域。

2017年9月,iHMP通过Nature杂志发布第二阶段的最新研究数据(首份报告于2010年公布),在这项报告公布了来自265个人群的取自多种身体部位以及不同的时间点的1631份样本,利用DNA测序工具进行分析的宏基因组学结果。研究精确鉴定出了不同身体部位的微生物间的差异,以及随着时间的推移不同微生物的变化。该部分研究结果提供了当前关于人体微生物中病毒和真菌最全面的描述,鉴定出了每个身体部位中含有特定菌株的微生物群,描述了微生物帮助维持人类健康的生化活动以及随着时间的变化人体微生物及其生化过程的变化。

2011年,美国启动了“地球微生物计划”(Earth Microbiome Project),该计划旨在通过对包括土壤、海洋、空气、淡水等生态系统的全球典型的环境样本进行宏基因组测序,从而全方位地分析微生物群落的多样性及其功能。地球微生物组计划的目标是尽可能多地对地球微生物群落进行取样,以便促对微生物及其与包括植物、动物和人类在内的生物圈之间的关系的研究。该计划需要世界各地的科学家的协同。截止到目前,该计划已覆盖了从北极到南极的七大洲和43个国家,有超过500名研究人员为样品和数据收集作出了贡献。地球微生物组计划的成员通过对微生物16S rRNA基因进行测序,分析了不同环境、地理位置和化学反应中的细菌多样性。2017年11月,地球微生物组计划研究人员公布了最新研究数据,鉴定出大约30万个独特的微生物16S rRNA序列,其中将近90%是新发现的序列,在现有的数据库中找不到精确匹配的序列。

2016年5月奥巴马政府宣布推出“国家微生物组计划(National Microbiome Initiative,NMI)”,旨在进一步推进全球对微生物世界的认知,以推进微生物在健康、食品工业和环境领域中应用的研究及相关技术创新。NMI是奥巴马政府推出脑计划精准医学抗癌登月计划等之后的又一项重大国家科研计划,其主要目标是支持跨学科研究以解决生态系统微生物的基本问题、开发技术平台并鼓励数据共享、加强微生物组研究的人才培养,白宫投资1.21亿美元,社会资本投入4亿美元,其中人体微生物组及健康领域的研究是其中重要的研究领域。

2. 欧盟、加拿大积极布局人体微生态相关研究

(1)欧盟

  相对美国布局更为广泛的环境微生态研究,欧盟重点聚焦人体肠道微生态进行研究支持。2007 年,欧洲联盟(欧盟)在第七框架计划下(7th FP program)启动支持“人类肠道微生物宏基因组学(metagenomics of human intestinal tract, MetaHIT)计划”。

  MetaHIT召集了来自法国、丹麦、德国、西班牙、意大利等8个国家的学界和工业领域的13家参与机构,计划在2007年-2012年投入2120万-1.14亿欧元予以力度,2012年以后欧盟开展了MetaHIT 第二阶段研究,支持力度2500 万欧元。MetaHIT计划重点聚焦肠道微生物的特征及其与人体健康相关性研究,主要研究目的是建立描述人体肠道宏基因组的方法体系,研究肠道微生物基因与人体疾病间关系,开发出个体化疾病诊断和预后判断的新工具,描述人类肠道微生态的动态变化及其与人体宿主间的相互关系,通过研究食物、环境和年龄对于肠道微生物种群特征的变化及肠道微生态与人体宿主相关性,开发用于通过出通过调节肠道微生态促进健康的相关技术。

(2)加拿大

  加拿大重点围绕人体微生物组与疾病关系研究进行布局。加拿大感染与免疫学健康研究院(Canadian Institutes of Health Research, Institute of Infection andImmunity)2008年第三季度,同加拿大营养、代谢与糖尿病健康研究院(CIHR Institute of Nutrition, Metabolism and Diabetes, INMD)共同发布“人体微生物组项目”(Human Microbiome Catalyst Grant program)提供每年10万美元,共计50万美元的种子基金,重点聚焦人体微生态与健康和疾病关系研究。2009年9月感染与免疫学健康研究院启动 微生物组研究计划(CanadianMicrobiome Initiative ,CMI),该研究计划的目标是研究健康人体中微生物菌群的功能以及人体微生态和疾病间关系,投资1327.5万美元。

3. 我国逐步酝酿人体微生态国家计划

  我国几乎与美欧等国家同步关注人体微生态相关研究,较早通过科技战略布局、科技计划支持和学界讨论等方式持续推进人体微生态相关研究,并积极参与国际学界的交流与相关活动。

  2006年,我国发布《国家中长期科学和技术发展规划纲要(20062020 年)》中对于基因组学、基因测序学等生物技术作为重点布局的前沿技术领域,将生物信息学作为基础研究部分重点科学前沿问题予以重点布局。并在《十三五国家科技创新规划》将人体微生物组解析及调控列为先进高效生物技术中新型生物医药技术重点领域,将基因组学新技术、生物大数据列为先进高效生物技术中前沿共性生物技术重点领域,将基于改善肠道微生态的营养靶向设计作为现代食品制造技术中营养健康重点布局技术领域。2015 年9 月,国家自然科学基金委员会在杭州举办了以肠道微生物与疾病为主题的双清论坛,并且将肠道微生态与消化道肿瘤的发生发展(H1617)列为2016 年国家自然科学基金重点项目的支持方向。2016 年12月,中科院组织了第582次题为中国微生物组研究计划的香山科学会议,提出并形成了规划我国微生物组计划的原则。

  在研发经费支持方面。自2007年起,我国在微生物组和微生态领域陆续通过国家自然科学基金、973计划、863计划、中科院战略性先导科技专项等持续加强资助,研发经费每年近 4 亿人民币。在人体微生态研究方面,重点聚焦肠道微生态,于2007年973计划立项支持肠道微生态与感染的基础研究,并于2012年对该项目进行滚动支持(资助力度是2200万人民币)。

二、人体微生态科技研究进展

  人体微生态已逐渐成为国际学界热点研究领域。以“Microbiome, Human”为自由词对美国国家医学图书馆数据库PubMed/MEDLINE进行检索(检索时间2018/1/4),结果显示自1956年至今共计34762篇关于人体微生态的研究论文,其中98.4%(34210篇)为2000年以来发表论文,年发文数呈显著升高趋势,2017年为最多,达到了7518篇(图1)。分析近10年(2008年以来)主要国家发表论文数量结果显示,发文数量第一位的美国为7119篇,占22.9%,我国发表论文3182篇,占10.2%,居世界第二位(图2)。


图1:国际人体微生态领域论文数量时间分布图

   



图2:2008年以来主要国家人体微生态领域论文分布图

   2017年,在人体微生态领域,国际学界有多篇论文在Nature、Science、Cell、PNAS、Nature Medicine等顶级期刊发表,取得了重要研究进展。我国学者在该领域也有较多研究,但高影响力的典型成果欠缺。当前,人体微生态领域研究重点聚焦两方面,一是人体各部位微生物种群分布、结构组成及其动态功能变化,二是人体微生态与肿瘤、消化系统疾病、免疫系统、代谢系统疾病、神经精神系统疾病、循环系统疾病等重大慢病间的关系研究。研究探索人体微生态与多种慢性疾病发生发展的关系,从微生物角度寻找多种疾病诊断和治疗的生物标志物与靶标,开发新型针对肠道微生态为靶点的防治策略和药物,将是当前和未来人体微生态研究重点方向。本报告梳理年度人体微生态领域代表性论文主要成果,分析评述年度科技重点发现与进展。

1. 人体各部位微生物种类、分布及结构研究

人体微生态特点、种类、分布及结构研究是人体微生态研究的起点,同时也是基于人体微生态的疾病诊疗相关研究的基础。2017年度,相关方面的研究进展有如下方面,新增发现了1631个人体微生物基因组,对于人体不同部位微生物菌群特点和空间结构分布的认识进一步深入,进一步明确了肠道菌群营养代谢生化机制以及肠道菌群与人体宿主间交互作用机制,基本明确了微生物定制人体的时间是早于分娩期的理论。

  iHMP计划对于对265个人群的来自不同部位(口腔、鼻腔、肠道、生殖道)的不同时间点的微生物种群的宏基因组的研究,新增发现了1631个人体微生物基因组,并鉴定出了不同的身体部位的微生物种群间的差异以及随着时间的推移不同微生物种群及其生化功能的变化(Nature)。美国伍兹霍尔海洋研究所对于人体不同部位微生物三维空间结构成像研究揭示了肠道菌群和身体其他部位(口腔)菌群空间结构的差异,口腔中观察到了高度结构化的微生物群落,而肠道微生物是极度混合状态存在(PNAS)。纽卡斯尔大学研究发现肠道细菌营养代谢的生化机制,为肠道菌群研究提供了重要的基础(Nature)。洛克菲勒大学研究揭示了肠道微生物菌群与人体宿主间交互作用机制,肠道微生物通过脂质分子与人体细胞G-蛋白偶联受体(GPCR)相互作用,从而调节胃肠道生理特征(Nature)。人体微生物菌群在人体定植时间的研究是另一个非常重要的科学问题,既往学者提出人体菌群定植人体起源于分娩,而今年最新的研究指出,直到6周时,不同生产方式出生的婴儿体内的微生物组成与数量并没有明显差异,人体微生物主要定植于体内发育时期,而非接种于分娩阶段(Nature Medicine)。

2. 人体微生态与肿瘤关系研究

2017年,多项研究结果成果证实人体微生态与肿瘤的发生和发展有密切关联,且直接并影响参与肿瘤的免疫治疗和化疗的过程并影响治疗结果。

克利夫兰医学中心的研究指出乳腺组织局部微生物组紊乱(如甲基杆菌属细菌减少)与乳腺癌的发生密切相关(Oncotarget)。香港中文大学的研究证实肠道微生物可导致结直肠癌,其中脆弱拟杆菌增加、普氏粪杆菌减少和细菌多样性的减少与促癌过程密切相关,该研究为肠道微生物导致直肠癌提供了直接的证据(Gastroenterology)

肿瘤免疫治疗是继物理治疗、化学治疗、小分子靶向治疗之后的新一代治疗路径。自2010年起,免疫治疗抗体药物也相继上市,但免疫治疗药物的效果及其人群差异性至今仍未明确,近期研究结果证实肠道微生态与肿瘤免疫疗法治疗效果密切相关。Harold C. Simmons癌症综合研究中心对于采用免疫检查点抑制剂nivolumab治疗的黑色素瘤患者的研究显示拟杆菌等肠道内存在特定微生物会促进药物产生较好的治疗效果(Neoplasia)。美国德州大学和法国古斯塔夫•鲁西癌症研究所的两项研究证实肠道微生物影响PD-1/L1抗体的肿瘤治疗效果。美国德州大学安德森癌症中心对于接受抗PD-1抗体免疫治疗的黑色素瘤患者的口腔微生态和肠道微生态检测结果显示肠道微生态显著影响癌症的免疫治疗效果,更高的肠道细菌多样性的患者免疫治疗效果更佳,肠道微生物组拟杆菌可抵抗免疫治疗,而富含瘤胃球菌可促进免疫治疗效果(Science)。法国古斯塔夫鲁西癌症研究所的研究证实肠道微生态对于PD-1/L1抑制剂抗体治疗晚期肺癌、肾细胞癌和膀胱尿路上皮癌等肿瘤患者效果具有非常重要的作用,其中Akk菌和希拉肠球菌等微生物可增强PD-1/L1抗体的抗肿瘤治疗效果(Science)。

除影响肿瘤的免疫治疗效果外,近期研究显示局部微生态还可以显著影响化疗药物治疗效果,以色列的研究显示胰腺瘤中的携带胞苷脱氨酶的基因的细菌可代谢化疗药物吉西他滨,从而使化疗失效,在化疗的基础上进行抗生素治疗可能显著地优于单纯的化疗(Science)

3. 人体微生态与消化系统疾病

肠道微生态是人体微生态研究的重点领域,且直接参与人体正常生理过程,对于消化系统的生理和病理过程有着直接相关性。近期的研究证实肠道微生态与肠道炎性疾病和乙肝间有密切关系。加州大学研究证实了肠道菌群在保持肠道健康的中的作用机制,证实了肠道菌群通过消化膳食纤维产生副产物短链脂肪酸,短链脂肪酸与微生物消化膳食纤维造成的厌氧环境共同协助肠道细胞维持肠道健康(Science)。华盛顿大学的研究证实肠道菌群可降低肠道炎症水平,揭示肠道菌群降低肠道炎性水平机制,表明肠道罗伊氏乳杆菌通过代谢色氨酸增加肠道上皮内耐受性的T细胞产生,从而总体降低炎性肠病的发生的机制路径(Science)。哈佛医学院最近的一项研究证实毛螺菌科肠道细菌可以导致结肠炎(Nature)。我国厦门大学的研究指出肠道菌群移植能用于治疗顽固性乙肝,粪便菌群移植可以诱导长期抗病毒治疗后仍为持续的HBeAg阳性病例的HBeAg清除(Hepatology)

4. 肠道微生态与免疫系统密切相关

肠道微生态与免疫系统关系研究是微生态研究重要领域,近期研究主要进展在于进一步明确了肠道微生态调节免疫系统的机制,以及肠道微生态与类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病的关系领域研究。美国国家糖尿病、消化道疾病与肾脏疾病研究所的研究证实肠道微生态可以通过降低系统炎症途径,进而提升免疫水平和总体健康水平,将野生小鼠肠道细菌移植给实验室“无菌”小鼠后,可显著降低实验系统炎症,提高流感病毒感染的生存率,提升结肠肿瘤(炎症或突变导致的)的抵抗力(Cell)。

在肠道菌群影响免疫系统机制研究方面,色氨酸代谢路径和白细胞活化是当前重点研究机制。斯坦福大学的研究指出肠道中存在的生孢梭菌通过代谢色氨酸产生吲哚丙酸的机制路径响免疫系统和整体健康水平(Nature)。华盛顿大学的研究也指出罗伊氏乳杆菌可以通过色氨酸代谢路径调节特殊免疫细胞功能,从而影响机体免疫功能(Science)。加拿大卡明医学院的研究证实肠道微生物可能通过激活白细胞从而导致自身免疫系统紊乱,揭示肠道微生物调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制,从而证实了肠道微生物组对免疫系统的直接影响(Cell)。

2017年度多项研究结果显示,肠道微生态与类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病具有密切关系。美国麻省总医院的研究证明了肠道微生态与类风湿性关节炎高度关联,指出肠道常见的细菌分泌的两类蛋白质(GNS和FLNA)属于类风湿性关节炎的特异性自体抗原物质,均能够引发T细胞与B细胞的免疫反应,从而引发类风湿性关节炎患者体内的自身免疫反应(JCI)。多项研究提示肠道微生态与1型糖尿病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮密切相关,但还未有直接的研究证据。意大利拉斐尔研究所的论文指出1型糖尿病可能与肠道炎症和细菌密切相关,1型糖尿病患者与未患糖尿病的正常人以及腹腔疾病患者在消化道炎症以及肠道细菌构成方面存在差异(JCEM)。耶鲁大学的研究显示生活在机体肠道中的微生物菌群等环境因素或能通增加肠道调节性T细胞的数量从而降低个体1型糖尿病的易感性,而通过修饰肠道菌群或有望治疗1型糖尿病(PNAS),哈佛大学同期的研究也指出肠道微生态的紊乱可使得机体抵抗自身免疫系统疾病的组织相容性复合体基因失去效果,从而引发1型糖尿病等自身免疫系统疾病的发生(PNAS)。美国旧金山大学和德国马克斯普朗克神经生物学研究所的研究揭示肠道微生态与多发性硬化症密切关联,其中A. muciniphila和A. calcoaceticus菌群加重了炎性免疫应答,而P. distasonis菌群可缓解炎症(PNAS)。Rutgers大学的研究同时指出肠道菌群可以促进、诱发多发性硬化的重要的作用在幼年时期最为明显(PNAS)。在肠道微生态与红斑狼疮关联性研究方面,弗吉尼亚理工大学的研究证实肠道乳酸杆菌可有效缓解狼疮病患者的后期肾脏疾病损伤(Microbiome)。

5. 肠道微生态与代谢系统疾病

近年来,越来越多的证据显示人体菌群与肥胖、糖尿病等人体代谢系统疾病的发生发展密切相关。2017年的相关研究证实了肠道菌群可称为调节和预防肥胖、2型糖尿病等代谢系统疾病的重要治疗路径,肠道微生态与代谢调节密切相关,且肠道微生态参与了二甲双胍等传统降糖药的药效机制。比利时鲁汶大学的研究指出肠道细菌Akkermansia muciniphila可以抑制和持久改善肥胖和糖尿病(NatMed)。美国国家癌症中心的研究指出肠道微生态通过发酵产物(醋酸和乳酸)改善肥胖状态、胰岛素抵抗和脂肪肝的代谢调节路径(Cell Metab)。芬兰东部大学的研究进一步揭示肠道细菌可能通过代纤维素产生吲哚丙酸,从而达到调节和预防2型糖尿病的效果(Scientific Reports)。而瑞典哥德堡大学的研究指出肠道菌群直接参与介导了传统降糖药的降糖机制,二甲双胍通过促进了细菌Akkermansia和Bifidobacterium的生长达到降低血糖效果(Nat Med)。

6. 肠道微生态与感染性疾病

  在我国感染患者众多,既往研究指出肠道菌群的保护和破坏后的重建对于复杂感染性疾病治疗具有极其重要的意义。2017年的相关研究重点在于证实部分肠道菌群对于抵抗细菌性感染和病毒性感染相关机制途径。美国内布拉斯加大学研究证明接种有益肠道细菌可预防新生儿败血症,采用简单的合生素的植物乳杆菌与果寡糖的组合在新生儿中能够有助预防败血症和降低下呼吸道感染(Nature)。华盛顿大学的研究指出肠道细菌Clostridiumorbiscindens可通过降解类黄酮产生脱氨基酪氨酸增强干扰素介导的免疫反应的途径,抵抗流感病毒相关的肺部损伤(Science)。

7. 肠道微生态与神经精神系统疾病

越来越多的研究证据提示肠道微生态可影响神经精神系统,并指出肠-脑神经反射介导其中机制。2017年的相关研究也进一步证实了既往观点,并对相关机制进行了进一步揭示,证实了肠道微生态与认知和帕金森病有密切关联。加州大学的研究发现肠嗜铬细胞发挥着化学传感器从而联系肠-脑神经反射的机制,为肠-脑反射机制提供重要的研究证据(Cell)。而北卡罗来纳大学的研究首次提出了婴儿的认知发展水平与特定种类的肠道微生物显著相关(Biological Psychiatry),从而进一步促进学界重视肠道微生态对于精神和认知系统领域。加州理工学院的演技首次从生物学机制层面证实了肠道微生物与帕金森病的密切关系,同时指出肠道微生态或是帕金森病治疗的全新路径(Cell),而外源性的低剂量抗生素会造成肠道微生态紊乱,从而影响脑生理和社会行为(NatureCommunication)。

8. 肠道微生态与心血管系统疾病

不同于肿瘤、代谢系统疾病与免疫系统疾病等领域,肠道微生态与心血管系统疾病相关研究较少。近期的研究重点在于关注肠道微生态与高血压疾病关系研究,MIT的研究证实肠道菌群在高盐饮食介导高血压机制中占有重要作用,指出高盐饮食会降低某种有益细菌(乳酸杆菌等)的数量,导Th-17的促炎性免疫细胞的数量,导致高血压的发生,而增加了肠道有益细菌可阻止高盐饮食诱导的高血压(Nature)。

三、产业进展

  基于微生态调节的疾病治疗路径是当前药物研发的前沿领域之一,但总体还处于探索研发阶段。微生态药物指利用正常微生物或调节微生物生长的物质制成的药物制剂,包括粪便菌群、活体生物药物和小分子微生态调节剂。其作用机制是利用微生物通过次级代谢产物等或者直接通过小分子等物质影响微生物群落,维持、重建或恢复健康的人体微生态平衡体系,进一步治疗相关的疾病。

  粪便菌群移植由于处于监管模糊和空白期,美国、欧盟和我国都积极开展了相关临床实验研究,但由于技术评价和监管存在较多的不确定性,距离真正到临床应用还有一定的距离。活体生物药物和小分子微生态调节剂由于具有较好的技术可控性,因此是当前研发热点,全球多个生物技术公司如Seres Therapeutics、Evelo Biosciences、Enterome Bioscience以及Second Genome等重点围绕感染性疾病和自身免疫系统疾病研发相关药物,有多个微生物相关制剂进入人体临床研究阶段,但由于此类药物研发技术难度大,我国在该方面研发较弱。

1. 粪便菌群移植  

  粪便菌群移植(Fecal Microbiota Transplant ,FMT)是将健康人体的粪便制成合适的制剂递送到患者的肠道,以修复或者重建患者肠道的菌群,治疗病原体感染、代谢等疾病。粪便移植最早开始于2010年明尼苏达大学医学中心的胃肠病学家Alexander Khoruts用粪便移植的方法成功治愈了一名艰难梭菌(Clostridium difficile)严重感染的患者。

  目前有大量的粪便移植临床试验正在开展,以FecalMicrobiota Transplant为关键词搜https://clinicaltrials.gov(检索时间为2017年11月21日)。


图3:全球粪便移植临床试验分布图

  目前已经完成和正在进行的研究共有121项相关研究,其中47项是/期前临床试验、53项是期临床试验、18项为期临床试验。适应症主要是感染、胃肠炎、炎症性肠病、消化道溃疡、腹泻、代谢性疾病、肥胖等。我国在这方面也有相关探索,开展临床试验23项,研究单位南京医科大学第二医院、金陵医院、成都医学院第一附属医院、第四军医大学等,适应症主要集中在消化系统炎性疾病、感染、糖尿病等。粪便菌群移植可为解解决抗生素滥用问题起到积极作用。在我国粪便移植可能是作为一种医疗技术而不是药物,跟细胞治疗比较类似,CFDA关于此类技术的临床试验的监管相关规范还在紧锣密鼓的制定中。        

2. 活体生物药物

  粪便移植涉及的微生物种类繁多、数量惊人,而且来源于不同捐献者的肠道微生物种类、数量、丰度等都存在较大差异,因此开展人体共生微生物鉴定、分类、培养、组合等进一步的开发工作可达到微生物的种类和数量明确可控,针对不同的适应症可采用不同种类、不同数量的微生物及其组合从而保证用药的安全性和有效性。肠道微生物鉴定、分类、培养、组合等进一步的开发形成活体生物药(Live Biotherapeutic Preparation, LBP)是肠道菌群药物的进一步标准化和产业化过程。

  采用Cortellis数据库(原Thomson Reuters Cortellis)数据库检索(检索时间为2017年11月22日)活体生物药物,进行初步梳理。目前在进行特定活体生物药物治疗药物的公司约为10家,涉及药物共计34项,进展最快的Clostridiumbutyricum MIYAIRI 588(酪酸梭菌口服片)已于2005年在日本上市,用于炎性肠炎的治疗。主要公司如4D Pharma、Seres Therapeutics、Rebiotix、Assembly biosciences等公司均有较多研发布局,除此还有一家公司的研发值得关注,2015年成立的Evelo Therapeutics公司虽然尚未公布具体的在研项目,但其设立的目的就是瞄准“特定微生态制剂(如Bacteroides fragilis)+免疫检查点抑制剂(如CTLA-4、PD-L1等的抑制剂)”联用药物研发,以提高肿瘤免疫疗法的应答率,而癌症免疫疗法是当前最为热门的肿瘤治疗方案。

表1:国际活体生物药研发现况

序号

药物名称

研发阶段

适应症

研发公司

1

MRx, anxiety/depression

DS

焦虑抑郁症

4D Pharma

2

MRx, autism

DS

孤独症

4D Pharma

3

MRx-433

DS

哮喘

4D Pharma

4

MRx-0001

DS

哮喘

4D Pharma

5

MRx-518

DS

肿瘤

4D Pharma

6

Blautix

1

肠易激综合征

4D Pharma

7

Thetanix

1

克罗恩病

4D Pharma

8

MRx-675

DS

多发性硬化

4D Pharma

9

Rosburix

DS

溃疡性结肠炎

4D Pharma

10

MRx-830

DS

风湿性关节炎

4D Pharma

11

SER-401

DS

黑色素瘤

Seres Therapeutics

12

SER-109

2

复发性艰难梭菌感染

Seres Therapeutics

13

SER-155

PC

耐药菌感染

Seres Therapeutics

14

SER-262

1

艰难梭菌感染

Seres Therapeutics

15

SER-287

1

溃疡性结肠炎

Seres Therapeutics

16

SER-301

PC

肠易激综合征

Seres Therapeutics

17

Microbiomes

DS

代谢系统疾病

Seres Therapeutics

18

Ecobiotic therapeutics

DS

代谢系统疾病

Seres Therapeutics

19

RBX-2660

3

艰难梭菌感染

Rebiotix

20

RBX-7455

1

艰难梭菌感染

Rebiotix

21

RBX-8225

DS

炎性肠病

Rebiotix

22

RBX-2477

DS

肝性脑病

Rebiotix

23

RBX-6376

DS

耐药性感染

Rebiotix

24

AB-M101

IND

腹泻

Assembly biosciences

25

AB-M102

PC

细菌感染

Assembly biosciences

26

AB-M103

DS

细菌感染

Assembly biosciences

27

B-244

2

皮肤感染

AOBiome

28

D-23

PC

毛发角化病

AOBiome

29

BP-G28

3

乳糖不耐受

Ritter Pharmaceuticals

30

LACTIN-V

2

泌尿生殖道感染

Osel

31

Clostridium butyricum MIYAIRI 588

LA

炎性肠炎

Osel

32

MucoCept

DS

细菌性阴道感染

Osel

33

VE-202

DS

炎性肠病

Janssen Biotech

34

Aeruguard

DS

囊性纤维化、铜绿假单胞菌感染

SciBac Inc

注:DS为发现、PC为临床前、IND为临床申报、LA为上市、1 2 3分别为临床ⅠⅡⅢ期。

3. 小分子微生态调节剂

  除了向肠道、皮肤等特定部位直接递送相关特定微生物之外,还可以通过小分子药物调节微生物生态平衡(Small Molecule Microbiome Modulator, SMMM),进而预防、治疗相关疾病。小分子微生态调节剂研发较多,靶向机制也很繁杂,Cortellis数据库检索显示约有180项药物与小分子微生态调节相关,30余家公司开展相关研发。

  活体微生物药物目前处于起步阶段,在胃肠道感染疾病治疗领域取得比较好的疗效,特别是对于耐药细菌感染性疾病,也在尝试进一步用于其他系统感染、代谢系统疾病、精神系统疾病治疗。但活体生物药物也面临较多挑战,如①人体共生微生物收集、保存、鉴定、分类;②人体共生微生物与人体的相互作用解析,如何扩展到肠道感染之外的其他治疗领域;③多种共生微生物之间的相互作用解析;④共生微生物的标准化培养、分离、制剂工艺等;⑤微生态药物的质量控制;⑥微生态药物的给药技术;⑦患者微生物背景的筛选及差异化给药;⑧微生态药物的研发、生产、质控、临床应用等相关法规以及如何处理与益生菌饮料之间的关系等方面。随着生命科学尤其是基因组学、微生物组学、信息生物学等的快速发展,在可期待的将来微生态药物或将成为继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种药物形式,在现有治疗方法的基础上另辟蹊径,添加新的助力。

四、展望

  作为微生态领域重要部分的人体微生态研究有望未来成为重大疾病诊疗的新的路径。虽然当前国际上人体微生态的研究方兴未艾,关于人体微生态本身及其与人体生理和疾病关系与机制研究等方面均有显著的成果与进展,但总体来讲当前人体微生态的研究还处于起步和探索阶段,未来应重点关注和加强如下几方面的关键科技问题的研究与解决。

  第一建立人体微生态研究方法论,建立标准化和共识的研究方法体系、分析标准、菌群培养和参照体系、标准的模式动物模型等微生态研究方法体系是未来研究质控和可比性的基础,也是未来人体微生态研究持续和高效的基础。

  第二建立人体微生物研究计划/人体微生态研究的菌株、生物标本、宏基因组、实验过程数据、人群队列资料等科研信息平台,并推进数据的开放与共享。

  第三拓展人体微生态研究从分类基因组学向功能基因组学发展,持续推进不同个体、生命不同阶段、不同环境的人体微生态的动态发育过程,寻找与疾病发生、发展直接相关的微生物及其功能基因。

  第四研重点关注人体微生态与人体本身共生机制,及其与人体系统与疾病发生和转归中的作用机制,使其成为未来疾病预防、诊疗的策略路径。

  第五重视并不断推进微生态相关药物研发与产业的发展,使其逐渐成为可供使用的规范治疗手段。




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