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莱夫科维茨和克比尔卡获得2012年诺贝尔化学奖的启示 精选

已有 3967 次阅读 2016-2-6 21:56 |系统分类:科研笔记

Robert J.Lefkowitz(莱夫科维茨)和Brian K.Kobilka(克比尔卡)被授予2012年诺贝尔化学奖就是因为他们描绘了一族被称为G蛋白偶联受体(GPCRs) 是如何工作的图像。大多数生理过程都依赖于GPCRs,所有的药物中大约半数通过这些受体发挥作用,人类对GPCRs作用的了解认识非常深刻。但是这些受体结构却一直是个迷。

1971年,莱夫科维茨采用放射性标记的方法标记了糖皮质激素和肾上腺素,证明了受体独立于腺苷酸环化酶(AC)的存在。通过逐步摸索受体分离的方法,莱夫科维茨研究小组纯化了β2肾上腺素能受体,并证明将其放回细胞中后有受体活性,使大家承认了受体的存在。莱夫科维茨试图鉴定编码β2肾上腺素能受体的基因,克比尔卡加入了莱夫科维茨研究小组。克比尔卡成功克隆了编码仓鼠和人类β2肾上腺素能受体的基因,并发现β2肾上腺素能受体含有7个α螺旋,该结构与视网膜中负责感应光的视紫质的结构相类似,从而第一次将光能感应和激素感应的受体直接联系起来。

莱夫科维茨研究小组认为β2肾上腺素能受体和视紫质蛋白同属于一个尚未发现的蛋白家族,该蛋白家族以7个α螺旋为标志,并可能大部分都可偶联G蛋白。这一结论很快得到自己实验室和其他实验室克隆的一系列受体所证实。莱夫科维茨小组通过同位素标记的配体结合等实验,提出配体-受体-效应器相互作用的三级复合物模型,阐明磷酸化,GRK和Arrestin介导的受体脱敏的机制

2007年克比尔卡找到了通过抗体结合和在受体细胞内第三环中插入溶菌酶,使大部分低丰度的扩散型配体的GPCR可以结晶的方法。2011年解析了β2肾上腺素能受体与G蛋白三聚体复合物的晶体结构,第一次在原子分辨率阐明了GPCR参与信号转导的机制

从莱夫科维茨和克比尔卡获得诺贝尔化学奖给予我们的启示:

1.选择重大意义的课题是获得诺贝尔奖的关键。GPCR是一个800多个成员的跨膜蛋白受体家族,GPCR广泛参与感知、生殖、发育、生长、神经和精神等多种生命活动以及内分泌以及代谢等多种生理过程。同时,与糖尿病、心脏病、肿瘤、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等重要疾病的发生、发展及治疗密切相关。这一蛋白家族也是目前最重要的药物作用靶标库,超过50%的临床用药物以及正在研发中的药物都作用于GPCR。与GPCR有关的研究5次获得诺贝尔奖:乔治·沃尔德证实视紫质是由一种蛋白质(视蛋白)与视醛的化合物组合而成的,为阐明视觉机制奠定了基础,赢得了1967年诺贝尔生理学或医学奖;萨瑟兰因发现cAMP在激素响应中的作用机理获1971年诺贝尔生理学或医学奖;吉尔曼分离纯化得到了G蛋白获得1994年诺贝尔医学及生理学奖;2004年诺贝尔医学生理学奖关于嗅觉的研究也是G蛋白受体相关。

2.坚持不懈的精神是科技创新的前提。纵观两位科学家的科研经历不难发现他们的一个共性,那就是对科学信念的执着与百折不挠的精神。当莱夫科维茨在NIH做了14个月没有任何阳性结果时,他没有放弃; 当克比尔卡致力于GPCRs结构和功能研究多年没有突破性成果时, 他们坚持了下来,经过17年的努力最终获得了成功。

结构生物学是一高端的交叉学科,从事生物化学、生物物理、分子生物学、细胞生物学以及其他相关领域的研究。需要知识的积累、技术的突破和优秀的人才,因此只有长期的攻坚克难才能取得重大科研的突破。

3.继承和发展是科技创新的基础。莱夫科维茨和克比尔卡从证明G蛋白偶联受体的存在,到发现G蛋白偶联受体家族,以及对配体-β2受体-Gs三元复合物晶体结构的解析,对研究和理解信息传递机制具有重要价值。

三位科学家在“神经系统信号传导”做出的贡献获得2000年度诺贝尔生理学或医学奖也是典型的例子。阿尔维德-卡尔森教授发现了多巴胺可以作为人脑中的信号传送器,这种药物对于人类控制其身体动作具有非常重要的作用;保罗-格林加德发现多巴胺这种传导药物首先作用于细胞表面的一个感受器,接着它会产生一个能够影响某些“关键蛋白质”的连锁反应,从而调节神经细胞的各种功能;埃里克-坎德尔揭示了神经键效能的改进原理,同时还发现了参与其改进过程的分子组成系统。完整阐述了神经系统信号传导的整个过程。

2008年诺贝尔化学奖的三名科学家在“绿色荧光蛋白”方面的研究就是一个科研创新的接力棒。下村修首次发现“绿色荧光蛋白”,马丁·沙尔菲第一次把“绿色荧光蛋白”引入生物学领域,钱永建把“绿色荧光蛋白”的研究推向前进,不仅可以使这种蛋白质发绿光, 还可以使它发蓝光和黄光等。三名科学家的科研创新成就,展现了继承和发展的精髓。

4.采用化学方法是获得诺贝尔化学奖的必要条件。莱夫科维茨采用放射性标记的方法,研究得到β2肾上腺素受体。建立的大规模快速高效的肾上腺素受体亲和层析的方法,可以解决肾上腺素受体丰度较低,易降解的问题,并制备出足量活性肾上腺素受体。克比尔卡利用抗体共结晶和插入溶菌酶两种方法,获得了β2肾上腺素受体的晶体,成功实现了对第一个非视紫质G蛋白偶联受体结构的解析。克比尔卡通过与β2肾上腺素受体共价结合的激动剂和模拟G蛋白的抗体片段,增加激动剂和受体结合的稳定性,成功获得激活状态下的受体结构。此外,克比尔卡和莱夫科维茨分别应用荧光标记、核磁共振技术和质谱技术,证明了不同的肾上腺素受体的配体可以引起受体的多种不同构型。

   现代科学技术的发展使得不同学科间的相互联系越来越密切,越来越趋向于综合。从具体交叉学科内容看,化学与生理及医学的交叉占据首位,在21世纪诺贝尔化学奖中占五成。通过采用化学的理论和方法研究生命现象,探索疾病发生发展的途径和机理,已经成为诺贝尔化学奖的主要特征。

5.师生共同获奖是诺贝尔奖的一个特点。莱夫科维茨也是一位伟大的教育家。莱夫科维茨在全球培养了大概200个教授,至少包括两个美国科学院院士(Brian Kobilka和Sanders Willams),一个中国科学院院士(裴钢)和数个HHMI(Marc Caron等)。1984-1989年间克比尔卡师从莱夫科维茨进行博士后研究。旺盛的精力和孜孜不倦的与学生一起面对课题的困难是实验室工作不停前进的主要动力。

纵观诺贝尔奖的历史,发现有师徒关系的比例高达40%以上,对美国获奖者的统计在60%左右获奖的导师工作在现代科学的最前沿,掌握该领域最新的学术动态,具有深遂的洞察力和敏锐的眼光,进行潜在性科学研究时往往导致重大科学发展。名师出高徒,精博的导师将自己的学识、思想传承给自己的学生,引导诺贝尔奖得主踏上成功之路。

6.从临床医学出发进行深入的基础研究实现原始创新。莱夫科维茨和克比尔卡是从临床医生转变为医学科研工作者。莱夫科维茨1966年毕业于哥伦比亚大学医学博士学位,1968年至1973年进入美国国立卫生研究院完成内科医师和心血管疾病的研究和临床培训,1973年7月在杜克大学医学中心从事实验研究。克比尔卡1981年毕业于耶鲁大学医学博士学位。克比尔卡在华盛顿大学完成内科住院医生,1984年在杜克大学莱夫科维茨实验室接受心内科专科训练。1989年至今为美国斯坦福大学医学院医学教授。

诺贝尔奖奖励的都是原始创新的新发现、新方法。临床医学只有实施转化医学的研究,从临床中发现问题通过基础研究阐明科学问题的机制实现原始创新。且不谈诺贝尔医学或生理学奖,就生物或医学研究获得诺贝尔化学奖都是研究基础科学问题的。2009年英国万卡特拉曼·拉玛克里斯南、美国托马斯·斯泰茨和以色列约纳什因在核糖体结构和功能研究中的贡献获该奖;2004年以色列阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国欧文·罗斯发现了泛素调解的蛋白质降解而获奖;2003年美国彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农对细胞膜中的水通道的发现以及对离子通道的研究而获奖,等等。




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