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简单多能的核酸包封材料,化学艺术的理想展台(四) 精选

已有 6779 次阅读 2016-12-13 15:05 |系统分类:科研笔记|关键词:化学艺术,生物大分子药物,| 生物大分子药物, 化学艺术

核酸(DNARNA)促使基因表达基因沉默的能力及其疾病治疗作用已被大量的实验事实证明;其实现基因编辑基因调控的功能正在火热地研究;其成为一代全新的疾病治疗药物几无悬念。无论何种功能,核酸从具有治疗活性的物质变身为药物的过程受阻于体内递送载体的缺位。在病毒载体或合成载体的选择上,基于小干扰RNAsiRNA)的基因沉默由于分子量小,需要的拷贝数多,后者是其不二选择。

然而,2006年以来数家大型跨国药企数十亿美元的投资没有带来成功的药物,却纷纷退潮而去;Merck甚至以不到10%的价格卖掉了当年急忙购进的siRNA研发公司——Sirna。合成载体这条路走不通?当然不是。病毒能够将自己的遗传物质送入宿主细胞的事实证明自然界存在着构建核酸合成载体的化学机制。问题在于研发者们太性急了。工业界的选手试图尽快将有欠完美的产品推向市场,占领先机;学术界的玩家大都希望跟紧话题,挖掘文章,没有耐心在热度降低了的领域仔细琢磨,全面而自洽地构建合成载体。

siRNA的成药性合成载体必须一揽子完成其体内输送的所有必要任务;这些任务如下图所示,包括,A:装载足够的siRNAB:选择性地吸附于被治疗的细胞、C:逃逸出细胞内吞体、D:在细胞浆释放siRNAE:以及完成自身的代谢。与此同时,成药性合成载体还应有足够简单的结构和容易构建的方便。


化学艺术的魅力又一次显现。我们想到了精胺在精子中凝聚核酸的能力,看中了咪唑环5.9pKa,利用芳香共轭亚胺在中性水溶液中稳定的特点,设计了咪唑二甲醛和精胺仅需一步缩合反应便可聚合而成的聚精胺-咪唑-4,5-亚胺。其中需要说明的是精胺在精子中凭高浓度凝聚核酸,离开精子被稀释便丧失了这一功能,聚合后可抗拒稀释则恢复了这一功能。


聚精胺-咪唑-4,5-亚胺在中性环境下足以稳定,以凝聚siRNA,一旦被细胞吞噬进内吞体,环境pH即降至5.8一下,聚精胺-咪唑-4,5-亚胺迅速降解为精胺和咪唑二甲酸(因咪唑二甲醛不稳定)。而精胺为体内内源性物质,咪唑二甲酸则是安全性已知的药物代谢物。这个一步合成的结构简单的聚阳离子,可像其他聚阳离子一样凝聚核酸(任务A),靠遇酸降解一个动作,便产生渗透压撑破内吞体(任务C),释放siRNA(任务D),同时完成了自身的代谢(任务E)。

后来的细胞实验和动物实验显示,聚精胺-咪唑-4,5-亚胺运载siRNA实现基因沉默的活性不错(担载DNA质粒实现基因表达的活性不佳),细胞毒性出奇地低,与设计时的预想基本合拍。

科研故事讲到这里,我们还是未能实现siRNA在体内的系统给药,其中遗漏了任务B。我们将在化学艺术的理想展台(五)介绍完成任务B的化学艺术。




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