衰老的本质—模型、原因、抗衰老和癌症

Essence ofAging-Model,Reason Anti-aging and Cancer

刘学武  Liu Xuewu

(北京万斌赛尔生物技术有限公司Beijing Wanbin CellBiotechnology Co., Ltd.)

摘要：本文提出了一个标准的衰老模型，该模型能够与传统的衰老理论相容，并且给出了衰老的原因，以及抗衰老的思路。本文研发发现癌症符合衰老模型，故认定癌症就是衰老的一种表现形式，其原因和治疗思路与衰老一致。

Abstract：This paper proposes astandard aging model, which is compatible with the traditional theory of aging.And gives reasons for aging and anti-aging ideas. The paper found that thehallmarks of cancer in line with the aging model, so cancer is a form ofmanifestation of aging, causes and treatment of cancer is consistent with theidea of aging.

关键词：衰老模型; 衰老细胞; 癌症; 坏死; 自噬; 凋亡.

Key word：aging model; senescentcells; cancer; necrosis; autophagy; apoptosis.

0     引言

   按照物理学家薛定谔的看法，生命是以“负熵”为特征，从环境中汲取能量来维持系统的组织状态^[1]。这一“负熵”特性伴随着生命自始至终。按照热力学第二定律，孤立系统自发地朝着热力学平衡方向──最大熵状态──演化。构成生命的物质基础的机体存在一种生命力来抵抗这种自“有序”向“无序”演化的过程。因此机体处于某种“有序”状态是生命的基础，或者说，当这种“有序”状态逐步演变为某种程度“无序”状态时，生命体就到了寿命的终点，这一过程可以被称为衰老。

1  衰老模型

   动物的机体是由细胞构成，所以机体的“有序”结构也是由细胞的“有序”结构累计而成。先不区分细胞的种类，在统计上，我们可以定义机体是由两类细胞构成：“有序”的细胞和“无序”的细胞。其中，“有序”细胞占全体细胞的比率高于某一百分比，我们称该动物机体具有生命，一旦该比率低于这一百分比数，我们可以将之定义为衰老的终点——死亡。生命结束并不要求全体细胞都由“无序”细胞构成，只需要达到某一种程度。

   我们可以将“有序”细胞定义为健康细胞，而将“无序”细胞定义为衰老细胞，即受到损伤的不健康细胞，其作为细胞的特定结构或功能出现缺失，当衰老细胞的比率过高时，机体就会死亡。

随着时间，或者年龄的增加，某一机体的总体细胞是一个可定量的值，机体的寿命取决于一段时间积累衰老细胞的数量与该段时间被清除并得以再生细胞的差。衰老细胞的数量是随着时间而增加，而被清除并得以再生细胞理应也是随着时间而增加。被清除并得以再生细胞是代替衰老细胞的健康细胞。

假设：衰老细胞与机体总体细胞数量的比例为β时，机体走向死亡。

我们将机体总细胞量表示为：D（t）=a+bt，t为时间。

一段时间累计的衰老细胞表示为：S（t）=dt，累计衰老细胞数是随着时间而逐步增加。

一段时间累计的衰老细胞被清除并得以再生的健康细胞表示为：AR（t）=et，该再生细胞数量也是随着时间逐步增加。

当机体走向死亡时：         （1）
解出：　　　　　　　　          （2）
用图表示为：

上部分阴影部分即表示一段时间内受损失的衰老细胞数量与被清除并得以再生健康细胞数量的差，下部分阴影等同于上部分阴影，当该阴影与导致机体死亡的β线相交时，机体就会死亡。

图1 衰老模型示意图

   机体细胞是一个比较确定的量；衰老细胞可以看作受到各种环境因素影响，导致细胞部分结构或者功能有损伤；衰老细胞并不总是停留在机体内，他们有部分会被清除并被再生细胞所代替，这种清除表现的形式为细胞死亡，并被降解。

   从公式（2）可以看出，机体寿命和d成反向关系，即正常细胞受到损伤变为衰老细胞的比例越高，机体寿命越短；机体寿命和e和b成正向关系，即衰老细胞得以清除并再生出健康细胞的比例越高，机体寿命越长，如果机体的体积能够持续增长，机体寿命也越长；按图表示，阴影面积越小，机体寿命越长。

   动物整个机体可以说是由细胞和细胞间基质构成，衰老模型只包括细胞的衰老，而没有包括细胞内部的“失序”和细胞间基质的“失序”。不仅损伤的细胞，还包括细胞内部的损坏和细胞间的基质的损坏都需要清除，并再生新的“零件”来补充健康机体。所以，我们的衰老模型也可以包括除细胞层面的以外的、细胞内或细胞间有序物质的损伤、清除和再生。我们相信三个变量是相关的，可以用细胞层面的变量来代替。

2  机体体积与衰老的关系

   从衰老模型的数学关系可以看出，如果细胞受损伤速度是固定的，那么机体体积越大，或者说机体体积能够不断增加，细胞总量将持续增加，机体寿命将会延长。这是一个很有意思的关系，实际中，也可以用现实的长寿命动物的例子来佐证。

   鱼类、贝壳类、爬行类动物的身体会随着年龄而持续增长，所以这些类动物经常性的出现长寿和巨大体积伴随的情况。再考察鸟类和哺乳动物，基本上体积越大寿命越长。大致可以测算出一个关系：成年体重越重（或体积越大）的动物，其最大寿命也越长，成年动物的体积变量可以解释其最大寿命的63%^[2]。

   机体体积的增加能力有助于长寿，我们认为原因可能是：1）体积增加，健康正常的体细胞数量较大，受损衰老细胞的占比要达到一定比率需要更长的时间；2）体积的可增加性为再生新的细胞留出空间，机体的空间除了存量增加的空间，就是增量带来的空间，再生新细胞的物质前提就是需要有空间的存在。按人的体积看，成年以后，体积几乎不再增加，因此人体寿命没有受益于体积的增长。不过，有报告指出被国际标准界定为“超重”的人在同样的生命阶段比“正常”体重者死亡危险少6％^[3]。过于肥胖肯定是不健康的，但是一般的肥胖为什么能增加寿命，有可能与体细胞总量增加有一定关系。

3      清除并再生细胞与衰老的关系

   从基本的物理学角度理解，衰老细胞不断积累而得不到清除，衰老细胞占总体细胞的比例肯定会持续提高，很快机体就会死亡。而动物世界中总有一套清除衰老细胞的方法。从衰老模型中可以看出，如果清除并再生细胞的能力提高，寿命就可以延续，这一机制能够很好的解释了衰老的本质。清除并再生新的细胞似乎涉及到两个过程，首先是清除衰老细胞，其次是再生新的细胞。我们来探讨一下这两个过程的关系。

   显然，清除衰老细胞是再生新细胞的必要条件，因为在机体总细胞数量不变的情况下，再生新细胞必须要有物理空间，所以清除衰老细胞是再生新细胞所必需的，然而清除之后，再生新细胞是否能够实现似乎是不确定的。但是，动物机体的本质属性在这里显示出来了，因为现实中我们不可能看到空的细胞结构存在，所以一旦有特异性的诱导空间存在，有生命力的机体就会通过再生的方式来弥补该空间。当然这一过程肯定不是100%达到的，否则我们不会看到非正常细胞的疤痕的存在，这似乎直接和干细胞再生能力有关系。

   有研究表明：终身清除衰老细胞，能够延迟与年龄相关的表现型的最初出现时间。而且，晚年的清除会延缓已经出现的与年龄相关的病症的发展。这表明，衰老细胞的确能引起与年龄相关的表现型，而且它们的清除能够防止或延迟与年龄相关的组织功能丧失^[4]。可以说，清除衰老细胞，降低衰老细胞的比例，机体就能表现的更为年轻，并且可以防止或者延迟与年龄相关的组织功能丧失。

   清除衰老细胞也意味着让衰老细胞死亡，其过程一般来说有如下三个机制：自噬（autophagy）、凋亡（apoptosis）和坏死（necrosis）。

   就人类最复杂的器官大脑来说，蛋白酶体降解和自噬是主要的清除细胞内垃圾的手段，而细胞间的蛋白质垃圾则需要其他的手段，即在睡眠的时候，脑脊液以很快的速度冲洗脑组织，一路扫除多余的蛋白质和其他废物，而大脑垃圾得以清除，加强这样清除垃圾的能力，可能会延缓老年性疾病如阿尔兹海默症，从而延长寿命^[5]。

   衰老的成纤维细胞能够抵抗程序性死亡^[6]。衰老细胞通过中等程度的再生可以保持存活几年^[7]。衰老并不意味着濒临死亡, 如果定期更换培养液, 衰老细胞仍可长期生存^[8]。衰老细胞的增殖抑制是不可逆的, 其生长停滞在细胞周期G1 期, 不能再进入S 期。这提示衰老细胞可能比增殖活跃的年轻细胞抗凋亡, 从而长期维持生存^[9]。

   因此在理论上找到了一种抗衰老的思路，即通过对衰老细胞的死亡诱导，促使衰老细胞发生自噬、凋亡或坏死，走向死亡，从而得以从机体中清除出去。机体会自动启动干细胞再生能力，再生出新的细胞以代替被清除的细胞，使该机体年轻化。

   有意识的诱导衰老细胞死亡，不论是凋亡、坏死或自噬，是清除衰老细胞最适宜的思路。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞，保证了机体的健康。比如，在小鼠研究中发现，当把年老的干细胞置于一个年轻的微环境中，它们能够返老还童^[10]，即年轻化，也表示再生能力更强。从另一个方面理解，组织中衰老细胞得以清除，由于特异性的诱导空间存在，组织中的干细胞会自动再生，再生的组织更为年轻化，因此机体整体表现为年轻化。

   有较多研究指出细胞凋亡有助于机体延迟与衰老相关的组织功能丧失。比如，DNA断裂也是细胞凋亡的标志特征，DNA双链断裂（ DNA double-strand breaks）在老鼠大脑活动的变化关系表明：这种DNA分子的断裂，即使在完全健康的小鼠神经元中也会发生，在适应新环境过程的小鼠大脑中，DNA断裂的速度是那些待在旧环境中不动小鼠的六倍^[11]。显然适应新环境的小鼠记忆和思维能力更强，这表明DNA双链断裂的这种细胞凋亡过程能够促进小鼠的大脑年轻化。

   自噬促进了凋亡细胞最终的降解，也是衰老细胞清理的最后一步。自噬增多具有抗衰老效应^[12]。

   白藜芦醇能够显著提高人外周血单核细胞（PBMC）产生TNF-α^[13]。而红酒中发现的化合物白藜芦醇确实提供了抗衰老的好处^[14]。我们猜想正是由于白藜芦醇增加了TNF-α的产生，增加了衰老细胞的坏死，从而提供了抗衰老的作用。

   长寿命不得癌的盲鼹鼠，会在特定情况下通过释放INF-β触发坏死（necrosis）程序来杀死某些细胞，从而延长寿命并抵抗癌症^[15]。