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如何抗衰老——我的思路(衰老细胞的凋亡诱导)

已有 3034 次阅读 2013-12-3 11:21 |系统分类:科研笔记

机体的衰老不能等同于细胞的衰老,但是前者是后者累计的结果,因此机体衰老一定程度上可以用衰老细胞的百分比来刻画。机体内总有细胞在不断地衰老与死亡,同时又有细胞增殖产生新生细胞进行补偿。如果细胞增殖产生的新生细胞不仅全部补充死亡的细胞,而且能够将部分的衰老细胞替换,那么机体就表现的更为年轻。有研究表明:终身清除衰老细胞,能够延迟与年龄相关的表现型的最初出现时间。而且,晚年的清除会延缓已经出现的与年龄相关的病症的发展。这表明,衰老细胞的确能引起与年龄相关的表现型,而且它们的清除能够防止或延迟与年龄相关的组织功能丧失。(Baker DJ, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cellsdelays ageing-associated disorders. Nature, 2011, 479: 232-236)。可以说,清除衰老细胞,降低衰老细胞的比例,机体就能表现的更为年轻,并且可以防止或者延迟与年龄相关的组织功能丧失。衰老细胞的死亡实质上就是细胞凋亡。(惠宏襄等,《自由基与细胞凋亡》,《生物化学与生物物理进展》,1996;23:12)。

衰老并不意味着濒临死亡, 如果定期更换培养液, 衰老细胞仍可长期生存(Seshadri T, Camp isi J. Rep ression of c2fo s transcrip tion and an alteredgenetic p rogram in senescent human fibroblasts. Science, 1990, 247: 2052209); 但衰老细胞的增殖抑制是不可逆的, 其生长停滞在细胞周期G1 期, 不能再进入S 期。这提示衰老细胞可能比增殖活跃的年轻细胞抗凋亡, 从而长期维持生存(黄英、张宗玉 童坦君,《人衰老成纤维细胞凋亡的可诱导性》,《中华老年医学杂志》,2000 年6 月第19卷第3期)。


因此在理论上找到了一种抗衰老的思路,即通过对衰老细胞的凋亡诱导,促使衰老细胞发生凋亡,走向死亡,从而得以从机体上清除出去。机体会自动启动干细胞再生能力,再生出新的细胞以代替被清除的细胞,使该机体年轻化。

有意识的诱导衰老细胞发生凋亡,是清除衰老细胞最适宜的思路。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞,保证了胚胎的正常发育;在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞,保证了机体的健康。比如,在小鼠研究中发现,当把年老的干细胞置于一个年轻的微环境中,它们能够返老还童(Rescuing replication and osteogenesis of aged mesenchymal stem cellsby exposure to a young extracellular matrix Yun Sun, et al.  The FASEB Journal, May 2011, vol. 25 no. 51474-1485),即年轻化,也表示再生能力更强。从另一个方面理解,组织中衰老细胞得以清除,由于特异性的诱导空间存在,组织中的干细胞会自动再生,再生的组织更为年轻化,因此机体整体表现为年轻化。

有较多研究指出细胞凋亡有助于机体延迟与衰老相关的组织功能丧失。比如,DNA断裂也是细胞凋亡的标志特征,DNA双链断裂( DNA double-strand breaks)在老鼠大脑活动的变化关系表明:这种DNA分子的断裂,即使在完全健康的小鼠神经元中也会发生,在适应新环境过程的小鼠大脑中,DNA断裂的速度是那些待在旧环境中不动小鼠的六倍(Elsa Suberbielle, et al. Physiologicbrain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation byamyloid-β Nature Neuroscience  16, 613–621 (2013))。显然适应新环境的小鼠记忆和思维能力更强,这表明DNA双链断裂的这种细胞凋亡过程能够促进小鼠的大脑年轻化。


自噬促进了凋亡细胞最终的降解,也是衰老细胞清理的最后一步。自噬增多具有抗衰老效应。(Louis R. Lapierre,et al.  The TFEB orthologue HLH-30 regulatesautophagy and modulates longevity in Caenorhabditis elegans,Nature Communications. 4, Article number:2267)。能引起细胞氧化的因素均能引起细胞凋亡。通过对巨噬细胞和单核细胞的研究,Albina等提出NO也是细胞凋亡的诱导剂( Albina JE,Cui S,Mateo RB et al. Nitricoxide-mediated apoptosis in murine peritoneal macrophages.J Immunol, 1993 Jun1;150(11):5080-5)。  

一氧化氮(NO)对诸多衰老性疾病有治疗作用,比如,,一氧化氮具有防止导致帕金森氏症的神经细胞异常的作用,这其中一氧化氮促进了废弃蛋白质的分解,起到了保护神经细胞的作用(Kentaro Ozawa,etal.  S-nitrosylation regulatesmitochondrial quality control via activation of parkin Scientific Reports 3,Articlenumber:2202 ( July 2013)。一氧化氮的这种缓解衰老性疾病的机理似乎就是促进衰老细胞发生凋亡。

但是现实中却没有发现如何安全方便的靶向清除衰老细胞,而使机体年轻化的技术。




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3 印大中 任永利 seeker99

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