炎症性肠病 ( inflammatory bowel disease， IBD) 是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎 ( ulcerative colitis， UC) 和克罗恩病( Crohn's disease， CD) 。治疗 IBD 的抗肿瘤坏死因子 α( tumor necrosis factor-α， TNF-α) 单克隆抗体包括人鼠嵌合体 IgG1 单克隆抗体英夫利西单克隆抗体 ( infliximab， IFX) 、全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体( adalimumab， ADA) 和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段 ( fragment of antigen binding， Fab) 赛妥珠单 克 隆 抗 体 ( certolizumab pegol， CZP ) 。目 前， 仅IFX 于 2007 年经我国国家食品药品监督管理局 ( State Food and Drug Administration， SFDA) 正式批准应用于CD 治疗， ADA 尚处于 SFDA 申请审批阶段。鉴于近 10年的经验积累和国内外的研究结果， 2011 年制订的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案 ( 2011 年) 》 ［ 1 ］ 已不能满足当前的临床需求。因此， 中华医学会消化病学分会 IBD 学组于 2016 年 11 月组织专家就原推荐方案进行证据补充、修订、讨论、投票后， 提出抗 TNF 单克隆抗体治疗 IBD 的专家共识 2017 年补充修订版如下。

适 应 证
非狭窄非穿透型克罗恩病
中至重度活动性 CD， 对糖皮质激素 ( 以下简称激素) 治疗无效或激素依赖者， 和 ( 或) 免疫抑制剂( 如硫唑嘌呤等) 治疗无效者， 或不能耐受上述药物治疗 ( 存在禁忌证或严重不良反应) 者。对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的 CD患者， 可早期应用抗 TNF 药物。预后不良的高危因素包括: ( 1) 伴肛周病变; ( 2) 病变范围广泛， 小肠受累长度＞100 cm; ( 3) 伴食管、胃、十二指肠病变;( 4) 发病年龄 ＜ 40 岁; ( 5) 首次发病即需要激素治疗［ 2］ 。
下列临床情况可作为优先推荐使用抗 TNF 药物的指征: ( 1) 考虑因疾病活动并发的消化道出血; ( 2) 广泛结肠受累， 存在结肠深大溃疡［ 3］ ; ( 3) 肠外表现突出( 如关节、皮肤损害) 者［ 4-5 ］ ; ( 4) 有妊娠愿望的育龄期患者; ( 5) 接受过激素治疗而复发频繁 ( 每年≥2 次复发) ; ( 6) 病程＜2 年［ 2］ ; ( 7) 存在炎性非纤维性狭窄性病变。
瘘管型克罗恩病
CD 合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗( 包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗， 建议早期应用抗 TNF 药物［ 5］ 。
儿童及青少年克罗恩病
上述适应证同样适用于 6 ～ 17 岁的儿童和青少年CD 患者。此外， 儿童和青少年 CD 患者具有如下危险因素， 建议早期使用: ( 1) 经足量激素和/或全肠内营养诱导， 病情仍持续活动; ( 2) 明显生长迟缓， 身高Z 评分＞－2. 5; ( 3) 合并严重骨质疏松症。对于 6 岁以下发病的极早发性 CD 患儿， 建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的 CD 样表现， 传统药物和肠内营养治疗失败后， 方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗 TNF 药物。使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。

肠切除术后克罗恩病
抗 TNF 药物的早期干预有助于预防 CD 术后内镜和临床复发［ 6］ 。CD 肠切除术后早期复发的危险因素包括［ 6］ : ( 1) 吸烟; ( 2) 肠道切除手术史; ( 3) 穿透型 CD; ( 4) 伴肛周病变; ( 5) 肠切除组织病理可见肉芽肿; ( 6) 肠切除术后仍存在活动性肠道病变。
溃疡性结肠炎
抗 TNF 药物适用于以下 UC 患者的治疗: ( 1) 静脉激素抵抗的重度活动性 UC; ( 2) 激素依赖活动性UC 免疫抑制剂无效或不耐受 ( 存在禁忌证或严重不
良反应) 者; ( 3) 活动性 UC 伴突出肠外表现 ( 如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等) 者。65 岁以上老年 UC 患者应用抗 TNF 药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。以上适应证的推荐是基于临床研究证据， 并考虑抗 TNF 药物应用的效益-风险比及费用-效益比， 依据国际有关共识［ 2，5-6 ］ 并结合我国应用经验［ 4，7-8 ］ 和实际情况而制定。
禁 忌 证
抗 TNF 药物治疗前应排除以下禁忌证: ( 1) 过敏: 对 IFX、其他鼠源蛋白或 IFX 中任何药物成分过敏或对 ADA 或其制剂中其他成分过敏; ( 2) 感染:活动性结核病或其它活动性感染 ( 包括败血症、腹腔和 /或腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等 CD 并发症、机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等) ;( 3) 中重度心力衰竭 ( 纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ /Ⅳ级) ; ( 4) 神经系统脱髓鞘病变; ( 5) 近 3 个月内接受过活疫苗接种。
用药前筛查
抗 TNF 治疗前需完善活动性感染的筛查， 特别需注意结核分枝杆菌和慢性乙型肝炎病毒 ( Hepatitis B virus， HBV) 感染。
结核分枝杆菌感染
抗 TNF 治疗期间患者新发结核感染、潜伏结核感染再激活的风险增加。因此， 应用抗 TNF 药物前须详细询问结核病史、结核病接触史， 并对结核病进行筛查。检查应包括胸部影像学 ( 推荐胸部 CT) 和结核菌素试验， 有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性 T 细胞酶联免疫斑点试验 ( T cell cnzymc-linked immune-spot assay， T-SPOT. TB) 。诊断为潜伏结核感染的患者， 在抗 TNF 治疗前建议给予 1～ 2 种结核杀菌药预防性抗结核治疗 3 周， 抗 TNF 治疗时继续用该抗结核方案 6 ～ 9个月。既往陈旧性结核患者在抗 TNF 治疗期间是否预防性抗结核治疗， 建议根据既往治疗等情况采取个体化方案， 并与专科医师讨论后决定。在抗 TNF 治疗期间， 应至少每年评估结核风险［ 9］ ， 警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核， 应立即停用抗 TNF 药物， 并予规范抗结核治疗。
慢性乙型肝炎病毒感染
参照 《慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南 ( 2015 年 更 新版) 》 ［ 10］ 关于慢性 HBV 感染者使用免疫抑制剂的处理意见， 抗 TNF 治疗前均应筛查血清 HBV 标志物和肝功能。包括乙型肝炎表面抗原 ( HBsAg) 、表面抗体 ( 抗-HBs) 、e 抗原 ( HBeAg) 、e 抗体 ( 抗-HBe) 、核心抗体 ( 抗-HBc) ， 并对 HBsAg 阳性、抗-HBc 阳性者定量检测 HBV-DNA。高病毒载量是发生 HBV 再激活最重要的危险因素。HBsAg 阳性且肝功能正常患者， 不论 HBV-DNA 水平， 均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗， 推荐在抗 TNF 治疗前 2 周开始， 持续至抗 TNF 药物停用后至少 6 个月， 并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。对潜在 HBV 携带 ( HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性) 的患者， 不推荐预防性抗病毒治疗， 在抗 TNF 药物治疗过程中定期 ( 每 3 个月) 监测 HBV 血清学指标和 HBVDNA， 若出现病毒再激活需抗病毒治疗［ 9］ 。如 HBV血清学标记物均阴性 ( 抗-HBs 和抗-HBc 阴性) ， 推荐于抗 TNF 治疗前接种 HBV 疫苗。
使用方法
诱导和维持缓解的剂量和疗程
IFX: 在第 0、2、6 周以 5 mg /kg 剂量静脉注射诱导缓解， 随后每隔 8 周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。长期规律使用 IFX 可有效维持缓解。若根据症状变化不定期间歇给药， 可致疗效下降、不良反应增加。因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。判断 IFX 原发无应答的时间应不早于初次使用后的第 14 周［ 11］ 。原发无应答的预测因素， 包括病程长、疾病表现复杂 ( 如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等) 、低体质量指数、低白蛋白血症等［ 11］ 。
ADA: 建议初始 ( 第 1 天) 剂量为 160 mg ［ 1 d内皮下注射40 mg×4 支， 或连续 2 d 皮下注射 ( 40 mg×2 支) /d］。第 2 次用药为初次用药 2 周后 ( 第 15 天) ，给予 ADA 80 mg。第 2 次用药 2 周后 ( 第 29 天) ， 开始隔周 40 mg 维持治疗。对于 UC 患者， 仅在治疗 8 周时( 第 57 天) 达到临床缓解的患者继续维持用药。目前ADA 尚处于我国 SFDA 审批中， 使用方法仅供参考。

药物联合治疗
与激素联用: 在使用抗 TNF 药物前正在接受激素治疗者， 在开始抗 TNF 治疗时应继续原治疗。在取得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。与免疫抑制剂联用: IFX 治疗早期 ( 前 6 个月)联合使用免疫抑制剂 ( 硫唑嘌呤) 可降低其免疫原性， 提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险， 老年患者及年轻患者 ( ＜25 岁) 联合治疗需谨慎［ 2］ 。选择单药或联 合 治 疗， 建 议 根 据 临 床 情 况 给 予 个 体 化 治 疗方案。
继发失效的处理和优化治疗方案
继发失效指患者对 IFX 存在初始应答， 之后随时间应答反应逐渐减弱。临床上表现为克罗恩病疾病活动指数 ( Crohn's disease activity index， CDAI) 升高＞70分且总分＞175 分， 或 CDAI 升高≥35%， 或由于疾病活动需要更换新的治疗方案［ 11］ 。IFX 治疗中继发失效与药物的免疫原性相关， 可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。如优化剂量仍无效， 需考虑换用另一种抗 TNF 药物。有条件的单位可根据药物浓度( 即 IFX 谷浓度和抗 IFX 抗体水平) 监测结果进行个体化优化治疗。IFX 谷浓度低而抗 IFX 抗体水平高， 建议 IFX 联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗; IFX 谷浓度低且抗 IFX 抗体水平低， 建议强化 IFX 剂量; IFX 谷浓度高而抗 IFX 抗体水平低， 建议跨类别转换治疗。鉴于国内尚缺乏统一的药物浓度检测方法和结果的指导意见， 结果的判读需与临床实际情况相结合。
停药和复发风险
目前， 尚缺乏足够证据给出何时停用 IFX 的推荐意见。对 IFX 维持治疗达 1 年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、C 反应蛋白正常者， 可考虑停用 IFX， 继以免疫抑制剂维持。停药后复发患者重新给予 IFX，80%患者可再次获得临床应答， 但输注反应和过敏反应发生率可能增高［ 12］ 。
临床观察
疗效评估: 评估指标主要包括 CDAI ( 简化 CDAI或最 佳 CDAI ) 和 肛 周 克 罗 恩 病 疾 病 活 动 指 数( perianal Crohn's disease activity index， PCDAI) ， 内镜下病 变 及 其 范 围 ［ 克 罗 恩 病 内 镜 严 重 程 度 指 数( Crohn's disease endoscopic index of severity， CDEIS) 或简化的克罗恩病内镜下评分 ( simple endoscopic score for CD， SES-CD) ］， 黏膜愈合情况 ( 活动性溃疡完全消失) ， 以及血清炎性反应指标 ( C 反应蛋白和红细胞沉降率) 。UC 可应用改良的 Mayo 评分系统， 评价临床活动程度、内镜下活动度评分和黏膜愈合情况。
不良反应观察: 详见下文。
随访项目: 每次给药前记录患者的症状和体征、血常规、肝功 能、C 反 应 蛋 白、红 细 胞 沉 降 率。结肠镜宜在 IFX 诱导缓解第 3 次给药后 4 周进行， 并在维持治疗疗程中每年进行 1 次 ( 可视病情提前或延后) 。治疗过程中至少每年进行结核风险评估 ( 如T-SPOT. TB、胸部影像学检查等) ， 高危患者可酌情缩短风险评估间隔。
不良反应
药物输注反应
IFX 的药物输注反应发生率约为 3% ～ 10%， 其中严重反应发生率约为 0. 1% ～ 1%。目前认为抗 IFX 抗体的产生与药物输注反应密切相关。输注反应发生在药物输注期间和停止输注 2 h 内。输注速度不宜过快。对曾经发生过 IFX 输注反应者在给药前 30 min 先予抗组胺药和 ( 或) 激素可预防输注反应。对发生输注反应者暂停给药， 视反应程度给予处理， 反应完全缓解后可继续输注， 但输注速度需减慢。多数患者经上述处理后可完成药物输注。
迟发型变态反应 (血清病样反应)
发生率约为 1% ～2%， 多发生在给药后 3～14 d， 临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。症状多可自行消退， 必要时可予短期激素治疗。对曾发生过迟发型变态反应者， 再次给药时应于给药前 30 min 和给药后予激素口服。经上述处理后仍再发者应停药。
自身抗体及药物性红斑狼疮
综合报道显示有高达 40%的接受治疗者出现血清抗核抗体、15%出现抗双链 DNA 抗体。药物性红斑狼疮的发生率约为 1%， 一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、面部蝶形红斑等， 罕有肾或中枢神经系统受累表现， 一般在停药后迅速缓解。产生自身抗体者无需停药。若出现药物性红斑狼疮则应停药。

感染
机会性感染可涉及全身， 最多见的是呼吸系统和泌尿系 统 感 染。病 原 学 包 括 病 毒、细 菌、真 菌 等。IFX 治疗中的严重感染更多见于同时联合使用激素者。用药前需严格排除感染， 用药期间严密监测感染发生， 对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者， 宜在感染彻底控制 3～6 个月后再继续 IFX 治疗。应高度警惕抗 TNF 治疗后结核分枝杆菌感染的发生。
恶性肿瘤
抗 TNF 药物与巯嘌呤类联用可增加淋巴增殖性疾病的发生风险。抗 TNF 药物增加黑色素瘤发生风险。目前尚无证据显示单用抗 TNF 药物增加淋巴增殖性疾病或实体肿瘤的发生风险， 但并不排除这种可能。抗TNF 治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤 ( 包括现症和既往史) ， 治疗期间须注意监测。
皮肤反应
抗 TNF 治疗中可出现皮肤不良反应， 如湿疹、银屑病反应等。若局部外用药物治疗效果不理想， 需考虑停药， 停药后多缓解。
神经系统受损
抗 TNF 治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变， 如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征等， 应立即停药， 与相关专科医师共同讨论给予治疗。
肝功能异常
抗 TNF 药物可致药物诱导肝损伤、自身免疫性肝炎等， 出现下列情况需考虑停药: ( 1) 血清谷丙转氨酶或谷 草 转 氨 酶 ＞ 8 倍 参 考 值 上 限 ( upper limit of normal value， ULN) ; ( 2) 血清谷丙转氨酶或谷草转氨
酶＞5 ULN， 持续 2 周; ( 3) 血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3 ULN， 且总胆红素＞2 ULN 或国际标准化比值＞5; ( 4) 血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶＞3 ULN， 伴疲劳及消化道症状等逐渐加重， 和/或嗜酸性粒细胞增多 ( ＞5%) 。
血液系统异常
1. 1% ～5. 7%的患者可出现白细胞减少， 0. 5% ～1. 9%出现血小板减少， 需请血液专科医师会诊评估停药指征。如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血， 应及时停药， 请血液专科医师参与诊治。
特殊问题
妊娠期和哺乳期用药
准备生育和妊娠早、中期予抗 TNF 治疗是相对安全的， 为降低抗 TNF 药物通过胎盘对胎儿可能造成的影响， 建议在妊娠 22 ～ 24 周时停药［ 13］ 。出生前曾通过母体暴露于 IFX 的新生儿， 在出生后 6 个月内不可接种活疫苗， 接种灭活疫苗不受影响。IFX 不进入乳汁， 哺乳期使用 IFX 对婴儿无影响［ 13］ 。
有恶性肿瘤病史的患者
有恶性肿瘤病史 ( 不包括淋巴增殖性疾病) 的患者， 若病程超过 5 年且无复发迹象， 经与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后， 方可考虑推荐使用抗 TNF 药物， 且治疗期间和治疗后需严格监控随访。
抗肿瘤坏死因子治疗中的手术问题

抗 TNF 治疗中或治疗后腹部手术术后并发症发生率是否增高尚无定论。正在使用 IFX 的患者， 如需行择期肠道切除或其他手术治疗， 建议在每 8 周一次的维持治疗期间， 选择 IFX 输注之后 4 ～ 6 周进行手术。术后 4 周在无并发症发生的情况下， 可继续 IFX 治疗。
疫苗接种
近 3 个月内接受过活疫苗接种者禁用抗 TNF 药物， 使用抗 TNF 药物期间禁忌接种活疫苗。常用的活疫苗有: 脊髓灰质炎减毒活疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎病毒疫 苗、风 疹 病 毒、水 痘 疫 苗、卡 介 苗、乙 脑 疫苗［ 14］ 。可按疫苗接种计划接种灭活疫苗， 但有影响接种有效性的可能。推荐 CD 患儿在按照疫苗接种指导原则完成所有疫苗接种后 3 个月再开始抗 TNF 治疗。