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长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识
1 长春碱类药物概况
长春花为夹竹桃科植物长春花 Catharanthusroseus(L.)G. Don. 的全草, 可用于止血、 止痛、 清洗伤口, 治疗坏血病和控制糖尿病。20世纪 50年代, Beer等[1]和 Johnson等[2]分别从长春花中提取并发现了长春花碱(Vinblastine, VLB)和长春新碱(Vincristine,VCR), 其对 P1534小鼠白血病的疗效显著。此后, 长春碱类药物的抗肿瘤作用引起了广泛的关注和深入的研究。
自证实此类化合物具有抗肿瘤活性以来, 已从长春花分离出70多种生物碱, 并人工半合成 40余种类似物。其中, 抗肿瘤活性较好, 现已正式应用于临床的有 VLB、 VCR、 长春地辛(Vindesin, VDS)及长春瑞滨 (Vinorelbine, NVB)。VLB在国外主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗, 国内由于没有VLB上市, 故常用VCR或VDS进行替代。VCR适用于淋巴瘤、 白血病等肿瘤, 是非霍奇金淋巴瘤治疗方案中的常用化疗药物, 应用于包括弥漫大 B细胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 边缘区淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤、 淋巴母细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤等。半合成的 VDS, 其作用特性与 VLB和 VCR相似,适用于淋巴瘤、 白血病等肿瘤, 由于其骨髓和神经毒性介于 VLB和 VCR之间, 可用于霍奇金淋巴瘤方案中替代 VLB, 也适用于非霍奇金淋巴瘤并发神经毒性不良反应的患者。也可用于非小细胞肺癌、 乳腺癌等实体瘤 [3-4]。NVB常用于非小细胞肺癌、 乳腺癌等实体瘤, 也可见于部分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤二线方案。
2 淋巴瘤治疗中常用的长春碱类化疗方案
2.1 霍奇金淋巴瘤 (HL)
2.1.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 一线化疗方案可选择 ABVD 方案(多柔比星+博来霉素+VLB+达卡巴嗪)、 CHOP 方案(环磷酰胺+多柔比星+VCR+泼尼松)、 CVP方案(环磷酰胺+VCR+泼尼松)、EPOCH方案(依托泊苷+VCR+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松) 等±利妥昔单抗。2.1.2 经典型霍奇金淋巴瘤 初治患者的一线化疗方案包括 ABVD 方案、 增量或常规剂量的 BEACOPP方案(依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+VCR+博来霉素+泼尼松+丙卡巴嗪); Stanford V 方案(多柔比星+VLB+氮芥+VCR+博来霉素+依托泊苷+泼尼松)目前较少应用于临床。复发难治的患者二线治疗方案中, 长春碱类药物应用较少, 主要包括 GVD方案(吉西他滨+NVB+脂质体多柔比星)。
2.2 非霍奇金淋巴瘤 (NHL)
2.2.1 弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL) 初始治疗常采用 R-CHOP/CHOP 方案。近年法国成人淋巴瘤协作组(GELA)多项研究[5-6]对 R-ACVBP 方案(利妥昔单抗+多柔比星+VDS+环磷酰胺+博来霉素+泼尼松)同 R-CHOP 方案进行的对比研究结果表明, 中高危DLBCL患者使用 R-ACVBP方案临床疗效更高, 预后更优, 但同时骨髓抑制作用也更大, 同 R-CHOP方案相比, 需要对化疗引起的骨髓抑制进行预防和处理。这一结论也被欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、 英国血液学标准委员会(BCSH)在 DLBCL 相关治疗指南中收录 [7-8]。
2.2.2 滤泡性淋巴瘤(FL) 对于 FL, 可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括 R-CHOP/CHOP 方案和R-CVP/CVP方案等。
2.2.3 边缘区淋巴瘤 (MZL) 对于边缘区淋巴瘤, 部分患者可参照 FL 的治疗, 即可选择 R-CHOP/CHOP方案和R-CVP/CVP方案等。
2.2.4 套细胞淋巴瘤(MCL) 可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括 CVP方案、 CHOP及 R-CHOP方案、 改良 R-HyperCVAD 方案(环磷酰胺+VCR+多柔比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷) 等。
2.2.5 伯基特淋巴瘤 (BL) 以化疗为主, 但 CHOP方案疗效不理想, 可选择的方案包括含 VCR的 EPOCH方案、 HyperCVAD 方案、 DA- EPOCH 方案、 CALGB9251方案、 CODOX-M方案、 CODOX-M/IVAC方案等。2.2.6 淋巴母细胞淋巴瘤(LBL) LBL 患者应采用急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗方案。治疗过程包括预治疗、 诱导治疗、 早期巩固强化治疗以及强化治疗。诱导治疗一般采用 VDCLP方案 (VCR或 VDS+柔红霉素或去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)。在 T细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)的治疗方案中, 应用 VCR与 VDS的交替联合方案, 包括 VCAPAMP- VECP[VCR、环 磷 酰 胺 、阿 霉 素 和 泼 尼 松(VCAP)、 阿霉素、 雷莫司汀和泼尼松 (AMP), 与 VDS、依托泊苷、 卡铂和泼尼松(VECP)], 及 CHOP 继以联合方案(依托泊苷、 VDS、 雷莫司汀、 米托蒽醌及 GCSF) 等。
2.2.7 外周 T 细胞淋巴瘤, 非特指型(PTCL-NOS)一线方案包括 CHOP-21 天方案、 CHOP-14 天方案、CHOEP方案, 剂量调整的 EPOCH方案和 HyperCVAD等, 含有吉西他滨和依托泊苷的方案也作为一线方案应用, 由于不包括生物碱类药物, 故本共识未做详细介绍。
2.2.8 结外 NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型 除 Smile方案和GemOx方案已有循证医学证据外, LOP方案(左旋门冬酰胺酶、 VCR、 地塞米松)在治疗复发、 难治鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤也曾取得较好疗效。此外, 近年有日本研究组对老年复发难治 NHL患者(≥85岁)研究, 认为 VDS+地塞米松方案(VDS+Dexa) 是一种安全有效的化疗方案 [9]。不同的长春碱类药物有何特点, 选择依据, 以及是否可以交替用药是一个值得探讨的问题。3 长春碱类药物药理药动学比较
长春碱类药物的结构相似, 由碳-碳桥连接两个复杂的多环系统构成。多年的研究表明, 此类药物在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点, 通过与微管蛋白的结合来发挥细胞毒性作用。药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合, 不能形成纺锤体而使细胞停止于分裂中期。静脉注射长春碱类药物的药代动力学通常使用开方的三室模型 (表 1), VCR、 VLB、 VDS、 NVB代谢的初始相和中间相的 T1/2 基本相似, 但终末相 T1/2 有显著差异(分别为 85、 24、 24和 40 h) [10]。VCR的 T1/2最长, 全身清除慢, 导致其最大耐受剂量低于其它几种药物。VLB 与 VCR 有交叉拮抗作用, 与 VDS 是否呈交叉拮抗尚无定论, 但 VDS对 VLB或 VCR治疗后复发的患者仍有较好疗效。法国一项研究显示在 VCR治疗后疾病进展的患者中, 仍有 47%的病例对 VDS 有反应[11]。美国儿童癌症研究组进行了 VDS和 VCR的交叉耐药性比较研究, 分别观察 VDS与泼尼松+左旋门冬酰胺酶(L-Asp)联合后的交叉耐药情况, 证实两者并无交叉耐药[12]。1981~2000年, 德国柏林-法兰克福-蒙斯特(Berlin-Frankfurt-Münster)急性淋巴细胞性白血病研究协作组(ALL- BFM)在 BFM- 81、BFM-95相继 5个临床试验中, 共纳入了来自德国、 奥地利和瑞士 82个中心的 6 609名 ALL患儿。研究组根据风险分级调整治疗方案以减少化疗药物的急性和长期的不良反应, 使 10年无事件生存率 (EFS) 和总体 生 存 率(OS)从 65% 和 77% 提 高 到 78% 和85%[13]。对高危(HR)患儿进行强化巩固治疗, 使用VDS 和 VCR 交替联合其他药物的化疗方案, 明显改善了预后[14]。一项对 105 例儿童 ALL 的研究表明,VDS与 VCR近期和远期疗效相当, 但 VDS较 VCR不良反应发生率低, 持续缓解期 TRM低, 且能减少住院成本, 值得临床推广应用 [15]。裸鼠移植人体肿瘤实验结果表明, VLB、 VCR和VDS 均对淋巴瘤敏感, VCR 和 VDS 对急性白血病敏感(表 2) [16]。这一结果与临床情况基本一致。一项对 280 例初治 NHL 患者的研究结果表明, 含 VCR 的CHOP 方案和含 VDS 的 CHVP 方案治疗有效率分别为 73.13%和 72.32%, 临床获益率分别为 91.88%和90.18%[17]。另一项比较 VDS、 VCR 分别与吡喃阿霉素(THP)组成的 CTVP和 CTOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果及安全性的研究结果显示, 两组患者治疗的有效率分别为 77.4%和 74.1%(P>0.05), 疾病控制率分别为 95.7%和 91.4% (P>0.05) [18]。该研究表明, 在 CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤方面, VCR和 VDS 的疗效相似。这与 VDS 的临床研究结果一致[