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长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识

已有 3729 次阅读 2017-5-21 11:01 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述| 淋巴瘤, 中国, style, 长春

长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识

1 长春碱类药物概况
长春花为夹竹桃科植物长春花 Catharanthusroseus（L.）G. Don. 的全草，可用于止血、止痛、清洗伤口，治疗坏血病和控制糖尿病。20世纪 50年代， Beer等［1］和 Johnson等［2］分别从长春花中提取并发现了长春花碱（Vinblastine， VLB）和长春新碱（Vincristine，VCR），其对 P1534小鼠白血病的疗效显著。此后，长春碱类药物的抗肿瘤作用引起了广泛的关注和深入的研究。
自证实此类化合物具有抗肿瘤活性以来，已从长春花分离出70多种生物碱，并人工半合成 40余种类似物。其中，抗肿瘤活性较好，现已正式应用于临床的有 VLB、 VCR、长春地辛（Vindesin， VDS）及长春瑞滨（Vinorelbine， NVB）。VLB在国外主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗，国内由于没有VLB上市，故常用VCR或VDS进行替代。VCR适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤，是非霍奇金淋巴瘤治疗方案中的常用化疗药物，应用于包括弥漫大 B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤等。半合成的 VDS，其作用特性与 VLB和 VCR相似，适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤，由于其骨髓和神经毒性介于 VLB和 VCR之间，可用于霍奇金淋巴瘤方案中替代 VLB，也适用于非霍奇金淋巴瘤并发神经毒性不良反应的患者。也可用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤［3-4］。NVB常用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤，也可见于部分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤二线方案。

2 淋巴瘤治疗中常用的长春碱类化疗方案
2.1 霍奇金淋巴瘤（HL）
2.1.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤一线化疗方案可选择 ABVD 方案（多柔比星+博来霉素+VLB+达卡巴嗪）、 CHOP 方案（环磷酰胺+多柔比星+VCR+泼尼松）、 CVP方案（环磷酰胺+VCR+泼尼松）、EPOCH方案（依托泊苷+VCR+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）等±利妥昔单抗。
2.1.2 经典型霍奇金淋巴瘤初治患者的一线化疗方案包括 ABVD 方案、增量或常规剂量的 BEACOPP方案（依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+VCR+博来霉素+泼尼松+丙卡巴嗪）； Stanford V 方案（多柔比星+VLB+氮芥+VCR+博来霉素+依托泊苷+泼尼松）目前较少应用于临床。复发难治的患者二线治疗方案中，长春碱类药物应用较少，主要包括 GVD方案（吉西他滨+NVB+脂质体多柔比星）。
2.2 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
2.2.1 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）初始治疗常采用 R-CHOP/CHOP 方案。近年法国成人淋巴瘤协作组（GELA）多项研究［5-6］对 R-ACVBP 方案（利妥昔单抗+多柔比星+VDS+环磷酰胺+博来霉素+泼尼松）同 R-CHOP 方案进行的对比研究结果表明，中高危DLBCL患者使用 R-ACVBP方案临床疗效更高，预后更优，但同时骨髓抑制作用也更大，同 R-CHOP方案相比，需要对化疗引起的骨髓抑制进行预防和处理。这一结论也被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、英国血液学标准委员会（BCSH）在 DLBCL 相关治疗指南中收录［7-8］。
2.2.2 滤泡性淋巴瘤（FL）对于 FL，可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括 R-CHOP/CHOP 方案和R-CVP/CVP方案等。
2.2.3 边缘区淋巴瘤（MZL）对于边缘区淋巴瘤，部分患者可参照 FL 的治疗，即可选择 R-CHOP/CHOP方案和R-CVP/CVP方案等。
2.2.4 套细胞淋巴瘤（MCL）可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括 CVP方案、 CHOP及 R-CHOP方案、改良 R-HyperCVAD 方案（环磷酰胺+VCR+多柔比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）等。
2.2.5 伯基特淋巴瘤（BL）以化疗为主，但 CHOP方案疗效不理想，可选择的方案包括含 VCR的 EPOCH方案、 HyperCVAD 方案、 DA- EPOCH 方案、 CALGB9251方案、 CODOX-M方案、 CODOX-M/IVAC方案等。
2.2.6 淋巴母细胞淋巴瘤（LBL） LBL 患者应采用急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗方案。治疗过程包括预治疗、诱导治疗、早期巩固强化治疗以及强化治疗。诱导治疗一般采用 VDCLP方案（VCR或 VDS+柔红霉素或去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）。在 T细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）的治疗方案中，应用 VCR与 VDS的交替联合方案，包括 VCAPAMP- VECP［VCR、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（VCAP）、阿霉素、雷莫司汀和泼尼松（AMP），与 VDS、依托泊苷、卡铂和泼尼松（VECP）］，及 CHOP 继以联合方案（依托泊苷、 VDS、雷莫司汀、米托蒽醌及 GCSF）等。
2.2.7 外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）一线方案包括 CHOP-21 天方案、 CHOP-14 天方案、CHOEP方案，剂量调整的 EPOCH方案和 HyperCVAD等，含有吉西他滨和依托泊苷的方案也作为一线方案应用，由于不包括生物碱类药物，故本共识未做详细介绍。
2.2.8 结外 NK/T细胞淋巴瘤，鼻型除 Smile方案和GemOx方案已有循证医学证据外， LOP方案（左旋门冬酰胺酶、 VCR、地塞米松）在治疗复发、难治鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤也曾取得较好疗效。此外，近年有日本研究组对老年复发难治 NHL患者（≥85岁）研究，认为 VDS+地塞米松方案（VDS+Dexa）是一种安全有效的化疗方案［9］。不同的长春碱类药物有何特点，选择依据，以及是否可以交替用药是一个值得探讨的问题。
3 长春碱类药物药理药动学比较
长春碱类药物的结构相似，由碳-碳桥连接两个复杂的多环系统构成。多年的研究表明，此类药物在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点，通过与微管蛋白的结合来发挥细胞毒性作用。药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，不能形成纺锤体而使细胞停止于分裂中期。静脉注射长春碱类药物的药代动力学通常使用开方的三室模型（表 1）， VCR、 VLB、 VDS、 NVB代谢的初始相和中间相的 T1/2 基本相似，但终末相 T1/2 有显著差异（分别为 85、 24、 24和 40 h）［10］。VCR的 T1/2最长，全身清除慢，导致其最大耐受剂量低于其它几种药物。
VLB 与 VCR 有交叉拮抗作用，与 VDS 是否呈交叉拮抗尚无定论，但 VDS对 VLB或 VCR治疗后复发的患者仍有较好疗效。法国一项研究显示在 VCR治疗后疾病进展的患者中，仍有 47%的病例对 VDS 有反应［11］。美国儿童癌症研究组进行了 VDS和 VCR的交叉耐药性比较研究，分别观察 VDS与泼尼松+左旋门冬酰胺酶（L-Asp）联合后的交叉耐药情况，证实两者并无交叉耐药［12］。1981～2000年，德国柏林-法兰克福-蒙斯特（Berlin-Frankfurt-Münster）急性淋巴细胞性白血病研究协作组（ALL- BFM）在 BFM- 81、BFM-95相继 5个临床试验中，共纳入了来自德国、奥地利和瑞士 82个中心的 6 609名 ALL患儿。研究组根据风险分级调整治疗方案以减少化疗药物的急性和长期的不良反应，使 10年无事件生存率（EFS）和总体生存率（OS）从 65％和 77％提高到 78％和85％［13］。对高危（HR）患儿进行强化巩固治疗，使用VDS 和 VCR 交替联合其他药物的化疗方案，明显改善了预后［14］。一项对 105 例儿童 ALL 的研究表明，VDS与 VCR近期和远期疗效相当，但 VDS较 VCR不良反应发生率低，持续缓解期 TRM低，且能减少住院成本，值得临床推广应用［15］。裸鼠移植人体肿瘤实验结果表明， VLB、 VCR和VDS 均对淋巴瘤敏感， VCR 和 VDS 对急性白血病敏感（表 2）［16］。这一结果与临床情况基本一致。一项对 280 例初治 NHL 患者的研究结果表明，含 VCR 的CHOP 方案和含 VDS 的 CHVP 方案治疗有效率分别为 73.13%和 72.32%，临床获益率分别为 91.88%和90.18%［17］。另一项比较 VDS、 VCR 分别与吡喃阿霉素（THP）组成的 CTVP和 CTOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果及安全性的研究结果显示，两组患者治疗的有效率分别为 77.4%和 74.1%（P＞0.05），疾病控制率分别为 95.7%和 91.4% （P＞0.05）［18］。该研究表明，在 CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤方面， VCR和 VDS 的疗效相似。这与 VDS 的临床研究结果一致［19］。但需要注意的是，在 DA-EPOCH 方案中 VDS和VCR的疗效是否相似，目前还缺乏相关报道。

4 长春碱类药物毒性比较
急性毒性实验显示，静脉注射小鼠与大鼠的半数致死量（LD50），在VDS、 VCR与VLB分别为，小鼠6.3、2.1和10 mg/kg以及大鼠2.0、 1.0和2.9 mg/kg ［20-21］，说明VDS毒性明显较VCR低，而又较VLB高。应用长春碱类药物后，多有不同程度的白细胞下降，长春碱类药物对骨髓抑制的毒性大小依次为VLB＞VDS＞VCR，注射前应检查白细胞数；对红细胞、血小板影响较小。长春碱类药物另一主要不良反应是神经毒性，其对神经系统的毒性大小依次为 VCR＞VDS＞VLB，神经毒性包括如失眠、头晕、暂时性精神抑制、感觉异常、深部腱反射降低或消失，也有患者用药后可有食欲轻度下降及其他胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘等）。此外，长春碱类药物对静脉有一定的刺激性，如皮下漏出，可引起局部坏死，因此静脉注射时需要注意避免药物外渗。
5 长春碱类药物的神经毒性
长春碱类化疗药物诱导性周围神经病作为主要的剂量限制性不良反应在抗肿瘤治疗中日益受到重视，发生率超过 40% ［22］。长春碱类药物神经系统的毒性大小依次为VCR＞VDS＞VLB。周围神经损伤是最常见的神经毒性表现，包括腱反射减弱/消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始［23］。最常见的是手指和脚趾的感觉异常，有多个临床报道，患者使用 VCR后，出现手部下垂、形似鸡爪的症状，严重者出现下肢无力、垂足、下肢瘫痪。部分患者用药时出现肌肉疼痛［23］。其次为颅神经损伤，通常累及动眼神经、外展神经、三叉神经、面神经、听神经等，出现眼睑下垂、复视、畏光、下颌痛、面瘫、耳鸣，声嘶，迷走神经很少累及［23-25］。约 30％以上病例可发生自主神经损伤，表现为腹痛、便秘、排尿障碍，严重者发展为麻痹性肠梗阻等［23， 26-27］。多发生在用药后 6～8周，个体差异也可发生在给药几天内［26］。停药后，神经毒性不良反应多持续较长时间后逐渐消失，小部分仍持续存在。有多种因素可影响 VCR 的神经毒性，如原有进行性腓肠肌萎缩、 I型遗传性运动感觉神经病变、急性感染性多神经炎等均可能在低剂量 VCR时发展为严重扩散性运动感觉神经病变；原合并糖尿病、酒精营养性神经病变、肝功能障碍或与异烟肼、 L-门冬酰胺酶、依托泊苷等合用也可能影响VCR的神经毒性。日本曾报道 1 例进行性神经性肌萎缩综合征（CMT）， 1A型的 11岁 ALL患儿用 VCR治疗急性淋巴细胞白血病出现严重的周围神经病变。患儿治疗前无神经系统功能障碍，但在 VCR最后一次给药后 3周出现笨拙步态和手指肌肉无力，四肢腱反射消失，足下垂。随后的巩固治疗虽然不包含 VCR，但症状仍迅速恶化导致最后无法行走，不能独坐。电生理研究显示平均运动神经传导速度和 M 波振幅显著下降。诊断认为 VCR 是严重神经病变的原因，于是改用 VDS 3 mg/m2。VCR 最后一次给药后 1 个月，患儿神经病变的症状和体征开始恢复。VDS 共给药 27次，总剂量为 91.5 mg， VCR 最后一次给药后 9 个月，并且在 VDS用药期间，患者可以重新行走，上肢肌力恢复，而患儿的 ALL 治疗后 41 个月仍为持续缓解状态［27］。
关于长春碱类药物的神经毒性机制，通常认为主要与 VCR和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。由于长春碱类药物抑制微管蛋白聚合，作用于神经元细胞可导致形成次晶杂合体，干扰轴索神经化学信号的传输。不同神经细胞长春碱类药物的摄取能力不同。Iqbal 等［28］证实，猫肠系膜神经节对三种药物的摄取能力为 VCR＞VDS＞VLB，与三者的神经毒性大小相一致。荷兰学者用大蜗牛 “静水椎实螺” 的中枢神经研究不同长春碱类药物的神经毒性，结果发现，等摩尔浓度（0.15 mM）的 VCR 诱导生成神经元细胞次晶杂合体数量多于 VDS， VDS 多于VLB。神经元细胞暴露于这些药物 2h后生成的次晶杂合体数量 VCR： VDS： VLB=5： 2： 1，而等毒性浓度的VCR、 VDS、 VLB诱导生成次晶体数量相当。此外，长春碱类药物处理后的神经细胞内有脂滴和溶酶体生成。VCR 处理后产生的脂滴是 VDS 或 VLB 的 5 倍。VDS和 VLB使溶酶体的表面积增加约 1.3倍，而 VCR使之增加约3倍［29］。
6 长春碱类药物神经毒性的防治
长春碱类药物使用过程中出现严重神经毒性时应及时停药，对各类神经病变引起的临床症状进行对症治疗，并使用神经保护类药物对神经细胞进行保护。如后续还需要长春碱类药物治疗，应酌情减量，或使用神经毒性较低的VDS替代。
6.1 周围神经损伤与颅神经损伤的防治通常在治疗后几周出现，也可能在第 1次使用后发生，停药后改善，最长需要数个月。往往患者的主诉重而客观检查轻。缺乏有效治疗手段，一般建议发生损伤后给予神经保护类药物，如 B族维生素、谷氨酸、谷胱甘肽、神经营养因子等，用以减轻神经损伤，也可预防性给药。针对部分患者会出现的神经疼痛，有动物研究证实抗癫痫药乙琥胺可阻断Ｔ型钙离子通道，对于VCR引起的神经痛具有较好的镇痛作用［30］。另一种抗癫痫药物加巴喷丁也有动物研究证实对于 VCR导致的神经痛能产生较好的镇痛作用［31］。但以上结果尚缺乏临床报道。如患者发生神经损伤后，需要后续治疗，可以考虑药物减量或更改方案。
6.2 自主神经损伤的防治
长春碱类药物，特别是 VCR 使用后，约 1/3 患者会出现自主神经损伤的症状。多发生在用药后 6～8周，个体差异也可发生在给药几天内，临床表现为腹胀、腹痛、便秘、尿潴留、体位性低血压，个别患者出现麻痹性肠梗阻（发生率1%～2%）［32］。针对这类神经损伤，应进行对症治疗，并配合神经营养药物。有效的对症治疗包括禁食和胃肠减压、纠正水和电解质紊乱、静脉营养支持、乳果糖通便、导泄灌肠等。部分患者发生肠麻痹时正好处在化疗后骨髓抑制期，合并不同程度的白细胞降低，加之肠麻痹后，肠道内细菌大量繁殖，极易发生感染甚至败血症，因此给予预防性的抗感染治疗十分必要。对于腹胀明显的患者对化疗药物引起的肠麻痹的预防，应避免再次使用同类药物。
6.3 神经保护类药物
针对长春碱类药物引起的神经细胞损伤，目前少有特效对症药物，多为经验性用药和探索性临床研究。
6.3.1 B族维生素包括维生素 B1、 B6、 B12/甲钴胺和叶酸。B族维生素具有保护和防止神经脱髓鞘改变和促进神经功能恢复的作用，是临床上最常用的防治长春碱类化疗药物引起的神经毒性反应的药物。但临床疗效有一定局限性。
6.3.2 氨磷汀氨磷汀是 FDA批准上市的第 1个泛细胞保护剂。氨磷汀能选择性地保护正常组织，而不影响化疗的抗肿瘤作用［33］。这种选择性保护主要由于正常组织对氨磷汀有相对迅速的摄取和缓慢的代谢，而瘤组织则有缓慢的摄取，导致正常组织器官有较高浓度的氨磷汀，可以达到保护正常组织免受化疗的细胞毒性影响而不影响疗效［34］。临床有大量氨磷汀对铂类药物引起的神经损伤的研究，证实其可以改善化疗引起的神经损伤且不影响化疗效果［35-37］，但在长春碱类药物中的研究较少。
6.3.3 谷氨酸一项 94例患者的临床对照研究和一项 87例患者的对照研究分别证实，每日口服 1.5g谷氨酸，与安慰剂组比有助于减轻长春碱类药物引起的神经毒性症状和减少发生率［38-39］。另有多项研究表明，谷氨酸对于儿童患者没有神经保护作用［40-41］。
6.3.4 谷胱甘肽黄瑞霞等［42］对 100例 CHOP 或 RCHOP方案化疗的 DLBCL患者进行随机研究，证实谷胱甘肽对含 VCR方案化疗所致的神经毒性有明显的预防作用，同时不影响化疗疗效。但国外的同类研究较少。此外，还有一些关于神经营养因子和中医药方面的研究。在长春碱类药物的使用中，应注意：使用前注意询问患者病史和药物联用情况，具有加重神经毒性因素的患者，注意减量使用或者使用 VDS 替代。治疗过程中，做好患者沟通，并关注患者神经毒性症状，使用 VCR 2～3周后，需要监测患者膝跳反射和指端感觉异常反应。虽然大部分神经毒性症状在停药后可逐渐消失，但部分患者会持续存在，造成不可逆损伤，使神经元发生退化。如出现神经毒性反应，应使用神经保护剂，较严重的患者， VCR减量使用或者使用 VDS替代，如以上措施无效，需立即停药。尤其应注意避免误行鞘内注射。
6.4 血浆置换
可快速清除血液中VCR。
7 结语
近十几年来，恶性淋巴瘤发病率呈上升趋势，已跻身我国十大恶性肿瘤之一。长春碱类药物在各类恶性淋巴瘤的治疗中应用广泛，在临床中应注意不同长春碱类药物药理毒理的相似性和差异性，以便针对不同患者进行合理的药物选择。神经损伤是长春碱类药物的主要毒性之一，涉及周围神经损伤和自主神经损伤，毒性表现多样且广泛，在长春碱类药物的使用过程中应引起注意，一旦出现需及时应对，给予神经保护、药物替代等措施。