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高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识

已有 3092 次阅读 2017-5-12 06:48 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述

高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识

高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识

血脂异常是一种常见的代谢疾病，与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotie cardiovascular disease，ASCVD)的发生发展密切相关。低密度脂蛋白胆固醇(Low—density lipoprotein cholesterol，LDL—C)水平升高被公认为心血管事件的独立危险因素，他汀类药物因其能够有效降低LDL—c并降低心血管事件的发生率，已经成为防治AscVD的基石。然而，尽管对心血管疾病传统危险因素的综合控制已取得成效，但在经过以目前临床证据为指导的标准治疗后(包括治疗传统的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖和肥胖等)，患者仍然存在发生大血管及微血管事件的风险，即心血管剩留风险。心血管剩留风险与诸多因素有关，高甘油三酯血症(hypenriglyceridemia，HTG)作为我国最常见的血脂异常，与心血管剩留风险的相关性值得关注。
近年来，随着新的临床研究结果及指南的发布，临床医生对血脂异常的管理理念也在不断更新。在积极降低LDL-c水平防治ASCVD基础上，为进一步完善和优化我国HTG及其相关心血管剩留风险的临床管理与实践，中国胆固醇教育计划委员会组织专家共同商讨，根据中国患者血脂异常特点，参考国内外临床研究证据和相应共识指南，制定本共识，旨在为临床医生提供更为科学合理的诊疗建议。
1、HTG的临床诊断
依据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》，甘油三酯(triglyceride，TG)水平以空腹(禁食12 h以上)<1．7 mmoL／L为合适水平，TG≥2．3 mmoL／L为升高。根据空腹TG水平的不同，对HTG严重程度进行分层(表1)。血清TG>2.3mmoL／L者患ASCVD风险增加；当TG>5．6 mmol／L时，除ASCVD风险外，急性胰腺炎风险明显增高。国外多个研究指出空腹TG和非空腹TG水平在大多数人中差别并不大，而非空腹测定TC对就诊患者更为方便，且发现非空腹TG水平与ASCVD发病风险呈明显正相关。据此国外已有专家共识推荐采用非空腹TG测定方法及依据非空腹TG水平的HTG诊断标准。但我国目前尚无大型研究支持非空腹TG诊断HTG的切点，且临床实践中广泛使用空腹状态采血及检测相关血脂指标。所以尚未推荐非空腹TG测定和制定相应的诊断标准。
二、HTG的病理生理机制
TG主要存在于人体的脂肪组织中，血浆TG主要存在于富含TG的脂蛋白中，包括乳糜微粒(chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very—low—density lipoprofein，VLDL)及其残粒。食物摄取外源性TG和肝脏合成及分泌富含TG的VLDL均可导致血浆TG升高。食物摄取的外源性TG经胰脂肪酶水解后由肠道吸收，在小肠内合成CM并进人淋巴管，后经由胸导管运送至血液。CM中的TG被脂蛋白脂酶(1ipoprotein lipase，LPL)水解后形成残粒，并能够被肝细胞识别并摄取。空腹时，血浆中一般无cM存在。食物来源的CM体积较大，无法直接进入血管内皮下，但其残粒和LDL一样，可侵入血管内皮下。其中的TG被LPL降解之后可形成游离脂肪酸，刺激局部引起炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。
肝脏中内源性TG的合成由底物供给(游离脂肪酸的可用性)、能量平衡(肝糖原的储存水平)和激素状态(胰岛素与胰高血糖素之间的平衡)所调节。上述情况可促进脂肪组织中的游离脂肪酸向肝脏流人，并刺激VLDL的合成和分泌。因此，肥胖、单糖和饱和脂肪摄人过多、缺乏运动、饮酒和胰岛素抵抗者常伴有HTG。
当TG升高时，胆固醇酯转移蛋白活性增加，导致VLDL中更多的TG转移至HDL和LDL中，使HDL及LDL中的TG含量增加，胆固醇含量减少；而肝脂酶和LPL会进一步水解HDL和LDL中的TG，形成密度较正常高、体积较正常小的HDL和LDL颗粒。小而致密的HDL因为体积小，容易从肾脏排出，造成HDL—c的下降；小而致密的LDL不易被肝脏代谢，在血管中停留的时间更长，更加容易沉积在血管壁，促进动脉粥样硬化性病变。在糖尿病或糖尿病前期的患者中，胰岛素抵抗导致脂肪分解增加，游离脂肪酸释放增加，使肝脏产生的TG和VLDL颗粒增多，发生HTG。这是糖尿病患者因血脂异常导致动脉粥样硬化性病变的病理生理机制之一。
专家共识：2型糖尿病患者常伴HTG，并伴低HDL—C血症(HDL-C≤1．O mmoL／L)；LDL—C水平正常或轻度升高。

三、我国HTG的流行病学
根据2010年我国流行病学调查显示，在被调查的97 409例18岁以上居民中，HTG、低HDL-C血症和高LDL—C血症的患病率分别为11．3％、44．8％和2．1％，我国成年人血脂异常以低HDL—c血症、HTG为主。另一项对全国血脂异常的流行病学调查显示，我国血脂异常患病率为36．4％，其中HTG和低HDL—c的患病率分别为12．7％和14．3％，但对血脂异常的知晓率、治疗率和控制率仅分别为31．0％、19．5％和8．9％。覆盖全国6个大区、27个省市、122家医院，总计纳人25 317例服用他汀至少3个月以上患者的DYsIS中国研究结果显示，仍有高达47．6％的患者伴HTc和(或)低HDL．c血症；在极高危患者人群中，其比例更高达74．2％。专家共识：我国HTG患病率高，经他汀治疗后仍有大量的患者TG未达标，治疗尚不充分，需要关注。
四、HTG和心血管风险的证据
1．流行病学研究及荟萃分析：纳入亚太地区26项研究(总计96 244人)的荟萃分析发现，血清TG水平是冠心病和卒中风险的重要独立预测因子。29项西方人群前瞻性研究的荟萃分析显示，TG与冠心病风险存在中或高度的相关性。另一纳入61项前瞻性研究的荟萃分析进一步证实，高TG水平与心血管疾病和全因死亡相关。哥本哈根心脏研究发现，非空腹TG水平升高与缺血性卒中、心肌梗死、缺血性心脏病和死亡的风险相关。JDCs研究发现在日本2型糖尿病患者中，TG是与LDL—C相当的冠心病危险因素，TG和LDL—C水平每增加1 mmoL／L，冠心病风险分别增加63％和64％。BIP研究¨刊随访22年，对15 355例冠心病患者中的死亡数据进行分析后发现TG水平升高与冠心病患者全因死亡率升高独立相关。我国的多省市队列研究证实，高TG水平是糖尿病发病风险的独立影响因素，而糖尿病是冠心病的等危症。近期发布了大庆研究23年随访结果，该研究评估了833例受试者的心血管疾病风险，其中34％为HTG(基线血浆TG水平≥1．7 mmoL／L)，高TG组较非高TG组的心血管疾病风险高27％；基线TG水平每增加1 mmol／L，其后20年首次心血管疾病风险升高8％。一项随访15年的国内多省市大样本队列研究发现，在低LDL-C人群中，高TG是冠心病的预测因子。
HTG与脑血管疾病也存在一定的关联。对来自2项前瞻性随机试验，即PERFORM和sPARCL试验的数据分析显示，在接受包括他汀在内的最佳药物治疗的卒中或短暂性缺血发作患者中，HTG、低HDL-c血症患者发生主要心血管事件的剩留风险增高。
2．他汀治疗基础上TG与心血管风险：即使用他汀控制LDL—c后，高TG的患者仍然具有较高的心血管风险。ACCORD研究中，TG≥2．3 mmol／L、HDL—C≤0．9 mmoL／L的患者主要心血管事件发生率较其他患者升高71％。PROVE IT．TIMI22研究显示，在已使用他汀治疗、LDL—C控制<1．8mmoL／L的Acs患者中，HTG患者发生主要心血管事件的风险较TG<2．3 mmoL／L的患者高27％。对dal一0uTCOMES研究15 817例患者及MARIcI研究治疗组1 50l例ACS患者数据的荟萃分析显示，空腹TG水平升高与Acs患者短期及长期风险密切相关：TG每升高0．113 mmoL／L(10 mg/dL)，长期心血管事件风险增加1．8％，急性冠状动脉综合征(Acs)短期心血管事件风险增加1．4％。一项对IDEAL研究和TNT研究的事后分析，在已经使用中等或大剂量他汀的稳定性冠心病患者中，TG水平与其心肌梗死等心血管事件的再发风险相关。
3．基因学研究：基因学研究发现载脂蛋白A5功能缺失及载脂蛋白c3功能增强等基因变异会显著影响TG水平并增加冠心病风险。采用孟德尔随机化方法进行的遗传学研究显示，载脂蛋白C3罕见DNA序列变异与终生的血浆TG和载脂蛋白C3水平下降相关，且这些突变可产生冠心病保护作用，并与冠状动脉钙化积分下降相关，也证实了TG和冠心病之间的因果关系。因此，载脂蛋白C3可作为潜在的降低心血管剩留风险的新靶点。新近发表的关于血管生成素样蛋白4基因的研究，纳入近43 000例有欧洲血统的受试者，在携带血管生成素样蛋白4突变的个体中，TG水平比未携带突变的个体低13％，而HDL—c水平高7％，冠心病风险也低19％。另一项研究ANGPrllL4功能丧失等位基因携带者TG水平低35％，发生心肌梗死风险低53％。这些研究从基因遗传学提供了血浆TG水平与冠心病因果关系的新证据。4．非一HDL．C与心血管风险：非一HDL—C指除HDL-c以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包括LDL—C和VLDL—C，其中LDL—C占70％以上。非-HDL-c的计算公式为：非HDL—C及TC—HDL—C。非HDL-C这一指标包含了所有的致动脉粥样硬化性脂蛋白中含有的胆固醇水平，特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL—c不高或已达治疗目标的个体，特别是糖尿病、代谢综合征或慢性。肾病伴HTG的患者，这一指标对心血管风险的评估作用优于LDL—C。我国Ren等对全围11个省共30 378例患者随访15年的研究显示，VLDL—C升高(≥0．78mmol儿)与冠心病风险增加显著相关。一项对Framingham心脏研究中的患者数据(5 794例患者随访15年)的事后分析发现，非一HDL—C水平相同的情况下，LDL．C与冠心病风险无相关性；而LDL—C水平相同时，非．HDL—C水平与冠心病风险强相关。证实非一HDL—c较LDL-c预测冠心病风险的能力更强P乳。一项纳入8项临床试验共62 154例使用他汀类药物患者的荟萃分析显示，LDL—c、非一HDL—c和载脂蛋白B每升高1个标准差，其发生严重心血管事件的风险分别增加13％、16％和14％(P<0．05)，非HDL—C水平与严重心血管事件的相关性更强；对于LDL—c达标但非-HDL—c未达标的患者，与2个指标都达标的患者相比，其发生心血管事件的风险升高32％，推测对于不稳定的动脉粥样硬化斑块，非一HDL．C对斑块炎症的预测作用优于LDL—C．因此，对于LDL．c达标，但心血管高风险的HTG患者，非一HDL-c也要达标。其目标水平=LDL—c目标值+0．8 mmol／L。
专家共识：观察性的前瞻性队列研究、基因学研究、随机对照研究及荟萃分析等均证实，TG升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。在LDL-C达标的情况下。应积极控制TG水平，使非-HDL-C达目标水平(LDL-C目标值+0．8 mmol／L。
五、HTG和微血管风险的证据
糖尿病微血管并发症，特别是糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及糖尿病神经病变给患者带来了巨大的经济负担和疾病相关致残。来自31个欧洲研究中心，2 991例患者参与的糖尿病视网膜病变研究发现，校正其他影响因素后，TG水平是增殖性与非增殖性糖尿病视网膜病变的危险因素。一项纳入979例2型糖尿病患者的纵向观察性研究强调，空腹TG／HDL-c比值高与发生糖尿病视网膜病变或肾脏病变之间的相关性。REALIST研究总计纳入了13个国家2 535例患有糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或以上2种并发症的2型糖尿病患者以及3 683例匹配的对照者，研究发现TG水平升高、HDL．c水平较低均与糖尿病微血管并发症之间呈显著且独市的相关性，特别与糖尿病肾病相关；TG水平每升高0．5 mmoL／L，微血管病变风险上升16％。
专家共识：在2型糖尿病患者中。HTG与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生发展相关，是糖尿病微血管病变的重要危险因素。
六、HTG的治疗
(一)治疗获益的证据
1．心血管获益：在FIELD和ACc0RD研究巾，非诺贝特可显著减少HTG伴低HDL—C患者的心血管事件。在FIELD研究中，9 795例基线时没有他汀适应证的患者随机接受非诺贝特单药治疗或安慰剂治疗。针对HTG伴低HDL—C患者的亚组分析提示，与安慰剂组相比，非诺贝特组心血管事件风险下降27％。在ACCORD血脂研究中，5 518例心血管疾病风险较高的2型糖尿病患者随机接受辛伐他汀加非诺贝特或安慰剂治疗。在预设的HTG伴低HDL—C患者的亚组分析中，与安慰剂组相比，加用非诺贝特组心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生风险降低31％(P<O．05)。由于FIELD研究和ACCORD研究设计中，约一半的受试者TG基线水平正常，TG治疗的获益均来源于亚组分析。因此，2项正在进行中的大规模随机双盲、安慰剂对照临床终点研究REDuCE—IT研究和STRENGTH研究，将分别纳入8 000例和13 000例合并TG升高且已接受他汀治疗的AScVD确诊或高危患者，观察他汀使用基础上千预HTG是否能带来心血管终点事件的获益，结果值得期待。多个荟萃研究进一步提供了证据支持贝特类药物减少HTG患者临床心血管事件的作用。一项纳人了5项安慰剂对照研究，总计4 726例HTG伴低HDL—C患者亚组的荟萃分析发现，贝特类药物可使冠状动脉事件的风险下降35％(0R=0．65，95％，0．54～0．78)。卵1。另一项荟萃回归分析发现，TG水平每降低l mmol／L，在全人群和TG>2 mmoL／L的亚组人群中，冠状动脉事件风险分别可降低54％和43％-3引。另一项纳入了18个贝特类药物临床研究的荟萃分析证实，贝特类药物的使用能够使冠状动脉事件风险降低13％(P<O．01)。2016年的最新荟萃分析发现，使用降低TG和富含TG脂蛋白的药物，能够使HTG患者心血管疾病或冠心病风险降低12％，对同时伴有HTG和低HDL—c的患者能够降低心血管疾病或冠心病风险达29％。
2．微血管获益：多项系统性综述表明，2型糖尿病患者积极控制TG水平，除了对预防动脉粥样硬化性心血管疾病有重要意义，对微血管并发症也有防治作用。FIELD研究和ACCORD研究中也分别观察到非诺贝特对2型糖尿病患者微血管病变的保护作用。FIELD眼科亚组研究发现，非诺贝特可以延缓2型糖尿病患者视网膜病变进展，减少激光治疗需求。43I，以及减缓微量白蛋白尿进展，并能减少2型糖尿病患者微血管性截肢风险。Acc0RD研究也有一致性结果，加用非诺贝特可降低糖尿病视网膜病变进展率H“，且联合治疗组白蛋白尿的发生率显著降低。临床研究的荟萃分析也同样证实了贝特类药物治疗能够使白蛋白尿进展和视网膜病变风险分别降低14％和37％。
专家共识：对于已经使用他汀治疗的HTG患者，加用贝特类药物治疗可以进一步改善血脂水平，延缓2型糖尿病患者的微血管病变进展，亚组分析显示降低大血管事件风险。主要的临床证据来自非诺贝特的研究。
(二)HTG的药物治疗
导致继发性HTc的主要原因有肥胖、糖尿病、慢性肾功能不全和饮酒等；应激、脂质营养不良、糖原贮积病、回肠旁路手术后、败血症、急性肝炎、妊娠、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等也会继发HTG。此外，雌激素、异维A酸、B受体阻滞剂、糖皮质激素、胆酸结合树脂类、噻嗪类利尿剂等药物的使用，均可引起继发性HTG。
在纠正继发原因或去除诱发因素，并控制体重、合理饮食、限制饮酒、有氧运动和戒烟等生活方式干预后，仍不能改善的HTG患者需及时启用药物治疗，HTG治疗流程及方案推荐见图1。目前临床上用于降TG药物主要有以下几类。
1．贝特类：贝特类药物是过氧化物酶增生体活化受体仪(PPAR仅)激动剂。贝特类药物通过激动PPAR仅，调节靶基因LPL和载脂蛋白A I和载脂蛋白AⅡ的表达，从而发挥降低血浆TG水平，提高HDL．C水平作用，并使小而致密的LDL颗粒转变为大而疏松的LDL颗粒，促进胆固醇的逆转运。贝特类药物可使LDL—c降低20％，HDL—c升高5％～20％，TG降低25％～50％。非诺贝特还可显著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白残粒水平45％～70％，降低氧化脂肪酸15％。非诺贝特能有效改善混合型血脂异常患者的血脂谱。美国SAFARI研究唧1入选618例混合型血脂异常患者(空腹TG水平≥1．7且≤5．6 mmol／L，LDL—C>3．4 mmoL／L)，结果显示，非诺贝特和辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗18周后，联合治疗对血脂谱的改善程度更显著，可使TG下降达43．0％，VLDL—C、非HDL—C和LDL—c分别下降49．1％、35．3％和31．2％，并能使HDL．c升高达18．6％。中国人群他汀一非诺贝特联用Ⅳ期临床研究发现，在已用他汀治疗稳定2个月后仍有高TG水平患者(TG≥1．70 mmol／L且<5．65 mmoL／L)，在他汀基础上加用非诺贝特治疗能进一步使TG降低38％，VLDL—c降低23％，HDL—c升高17％。贝特类药物单用具有良好的安全性。需要注意的是在与他汀联合治疗时，不同的贝特类药物有不同的安全性特征。由于药物相互作用，多种他汀与吉非贝齐合用时，他汀血药峰浓度增加1．8～2．8倍，而非诺贝特对他汀的药物代谢无明显影响，因此在国际指南(共识)中推荐对他汀类治疗基础上LDL．c达标的HTG患者，首选加用非诺贝特，旨在进一步降低心血管剩留风险。临床研究也证实了非诺贝特与他汀联用的安全性。在FIELD研究中，有约900例患者是使用非诺贝特与他汀类药物联合治疗，在随访的5年中，未发生横纹肌溶解。在ACcORD血脂研究中，2 765例辛伐他汀与非诺贝特联合治疗组患者发生任何肌病、肌炎或横纹肌溶解的总例数与辛伐他汀单用组相比差异无统计学意义_l 8I。他汀与非诺贝特联用Ⅳ期临床研究进一步证明非诺贝特和他汀类药物联用在中国人群中使用的安全性，该研究所有人组患者均在他汀治疗基础上加用非诺贝特治疗8周，研究过程中未发生横纹肌溶解不良事件。一项共纳入13项非诺贝特与他汀联用的随机对照临床研究，7 712例受试者(中国受试者153例)的荟萃分析显示，联合治疗组尽管肝酶升高发生率有所增加，但因肝功能异常停药的患者比例并未增加，且肌酸激酶升高、因肌病停药发生率在联合治疗组和单药组间差异无统计学意义-58I。进一步证实了非诺贝特与他汀联用耐受性良好。在国外，已有多个他汀与非诺贝特的合剂上市。
除了与他汀类药物联用以外，近期日本的1项研究观察了依折麦布与非诺贝特长期联合治疗52周的疗效，联合治疗能使LDL-c下降达24．2％，TG水平下降40．O％_59I。在他汀不能耐受的患者中，可考虑使用依折麦布联合非诺贝特治疗。
专家共识：贝特类药物可以有效降低TG，升高HDL—C，单用或与他汀联用可有效改善血脂异常患者的血脂谱。由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，建议对HTG的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。不推荐采取非标准的给药方案，如隔天给药。以下情况需启动非诺贝特治疗：(1)TG≥5．6 mmol／L时，需立即启动非诺贝特治疗，预防急性胰腺炎；(2)LDL-C已达标但TG仍≥2．3 mmoL／L的心血管疾病高风险患者(如糖尿病患者)的一级预防；(3)LDL-C已达标但TG仍≥2．3 mmoL／L的ASCVD患者的二级预防。
2. n-3脂肪酸：n一3脂肪酸主要活性成分是鱼油中提取的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA)，单用或与贝特类或他汀类药物联合使用，能降低TG达30％～40％，且不良反应少，耐受性好，常见不良反应为轻微消化道反应。需要注意的是，高纯度和一定剂量的n一3脂肪酸(2～4 g／d)才能有效降低血清TG水平。在GIssIP研究中，11 324例心肌梗死后患者在他汀基础上随机接受n．3脂肪酸或安慰剂，结果发现n一3脂肪酸能降低心肌梗死后患者心血管疾病死亡率：总体致死事件的发生率降低了20％、心血管死亡事件则降低了AsCvD：动脉粥样硬化性心血管疾病，TG：甘油三酯，1。DI．一c：低密度脂蛋白胆同醇，HDL．c：高密度脂蛋白胆同醇。若丙氨酸氨基转移酶升高>3倍正常值或CK升高>5倍正常值时需停药，2周后复查至指标正常图1 高甘油二酯血症治疗流程图30％，而猝死的发生率更是降低了45％。61I。REDUCE—IT和STRENGTH研究能否证实在他汀基础上联用n一3脂肪酸对心血管高风险的HTG患者带来获益值得期待。
专家共识：n-3脂肪酸可有效降低TG，安全性好，但目前国内的n-3脂肪酸都为保健品，尚无高纯度的n-3脂肪酸类药物上市，低剂量n-3脂肪酸的降脂作用弱。
3．烟酸及其衍生物：烟酸类药物属于B族维生素，可降低TG水平，并升高HDL—C。研究显示，稳定性冠心病患者在通过强化他汀类治疗将LDL—c维持在<1．8 mmoL／L的基础上，加用缓释型烟酸来升高HDL—c水平并不能进一步降低心血管事件风险。62I。HPS2．THRIVE研究∞3。同样显示，烟酸．拉罗匹仑与他汀类药物联合与他汀类药物单独使用相比，未降低主要心血管事件的发生率，并增加了严重不良事件的风险。此外，有研究发现使用烟酸影响糖尿病患者血糖的控制旧J，升高空腹血糖和糖化血红蛋白，并可能增加非糖尿病患者初发糖尿病的风险。据此，烟酸已淡出欧美市场。
专家共识：由于烟酸获益-风险比不佳，尤其对于2型糖尿病患者，不推荐烟酸与他汀联合治疗。专家组经认真讨论，根据目前的循证医学证据和权威指南达成本共识，希望能对HTG与其相关心血管风险的全面管理起到积极的作用。