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卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识
卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识
卵圆孔是胚胎时期心脏房间隔的一个生理性通道，出生后大多数人原发隔和继发隔相互靠近、粘连、融合，逐渐形成永久性房间隔，若未融合则形成卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。早在1877 年德国病理学家 Cohnheim[1] 就提出 PFO 与脑卒中相关联，但长期以来仍认为 PFO 无明显临床意义。随着医学影像技术的发展，超声检查清晰显示活体心脏 PFO 处骑跨的长血栓 [2]，使 PFO 与脑卒中及系统栓塞的关系被广泛关注。许多临床观察证明，封堵 PFO 可降低脑血管事件 [3-5]，但是在 2012~2013年发布的三项随机对照研究 [6-8] 并未显示在预防不明原因脑卒中（cryptogenic stroke，CS）复发方面的有效作用，即封堵 PFO 并不优于药物治疗。进一步分析表明，预防脑卒中复发与应用的封堵器械有关，应用 Amplatzer PFO 封堵器预防脑卒中复发优于药物治疗 [9,10]。 2014 年美国心脏协会和美国卒中协会发布的卒中 / 短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南 [11]，将缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）伴 PFO 患者抗血小板治疗推荐类别由Ⅱ a 类提升为Ⅰ类，而封堵 PFO 仍限于 PFO并存深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）者（Ⅱ b，C）。在此基础上，2015 年 4 月，由张玉顺和朱鲜阳教授执笔，制定了我国“卵圆孔未闭处理策略中国专家建议 ” [12]。 2015 年 RESPECT 研究 [13] 的远期随访结果公布，得出了预防脑卒中复发封堵 PFO 优于药物治疗的结论。为规范封堵PFO 预防脑栓塞事件复发，由国内长期从事结构性心脏病、脑血管病及影像学研究，有丰富先天性心脏病介入诊疗和心脏与卒中防治临床经验的心脑血管专家，通过复习医学文献并结合临床实践经验，在借鉴国内外相关指南和专家共识的基础上，结合我国具体情况，形成了《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识 》，旨在规范并指导 PFO封堵治疗。
1 卵圆孔未闭的解剖特征
尸检发现 1~29 岁 PFO 发生率为 30%，30~79 岁为 25%，80 岁以上为 20.2%[14]。一般认为成年人PFO 的发生率约为25%[15,16]。房间隔原发隔和继发隔重叠的程度为 PFO 的长度，不融合的距离为PFO 的 宽 度 或 大 小。PFO 长 度 范 围 为 3~18 mm，平 均 为 8 mm。PFO 大 小 范 围 从 1~19 mm 不 等，平均 4.9 mm。PFO 大小随着年龄增加而增大。PFO 在功能上与瓣膜相类似，正常人左心房压力比右心房高 3~5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PFO 应处于关闭状态，一般并不引起血液分流。解剖上，原发隔为纤维样组织，薄、摆动大，继发隔为肌性组织，较厚。当慢性或短暂右心房压力升高超过左心房压力时，左侧薄弱的原发隔被推开，出现右向左分流（right-to-left shunt，RLS）。
2 卵圆孔未闭的超声诊断
PFO 主要通过超声诊断，包括经胸超声心动图（transthoracic encocardiography）、经食管超声心动图（transesophageal encocardiography）和对比增强经颅多普勒超声声学造影（contrast-enhanced transcranialdoppler，cTCD）等来检查。
2.1 经胸超声心动图和经胸超声心动图声学造影成人因受各种因素如肥胖、肺气过多等的影响，经胸超声心动图对 PFO 检出率较低，难以准确测量 PFO 的大小。经胸超声心动图声学造影（contrasttransthoracic encocardiography，cTTE）检查，可了解有无 RLS。一般选择心尖四腔心切面，分别在静息状态及 Valsalva 动作后注射激活生理盐水，通过观察左心腔微泡显影的多少，来判断 RLS 量。按静止的单帧图像上左心腔内出现的微泡数量将 RLS 分级，0 级：左心腔内没有微泡，无 RLS；Ⅰ级：左心腔内 1~10 个微泡 / 帧，为少量 RLS；Ⅱ级：左心腔内 10~30 个微泡 / 帧，为中量 RLS；Ⅲ级：左心腔内可见 >30 个微泡 / 帧，或左心腔几乎充满微泡，心腔浑浊，为大量 RLS。根据左心腔微泡显影的时间，判断 RLS 来源于心脏内或肺动静脉畸形通道。显影时间在 3~5 个心动周期内，RLS 多来源于 PFO，超过 5 个心动周期多考虑为肺动静脉畸形通道 [17]。李越等 [18] 报道，肺动静脉畸形 -RLS 与 Valsalva 动作的结束无明显关系，而 PFO-RLS 在 Valsalva 动作结束瞬间检出率最高；此外，肺动静脉畸形 -RLS 进入左心房的微气泡存在延迟出现和延迟消失的“迟滞 ”现象，而 PFO-RLS 往往呈一过性短促的分流。
2.2 经食管超声心动图和经食管超声心动图声学造影
经食管超声心动图可清楚观察房间隔解剖结构，是诊断 PFO 的“金标准 ”和首选方法 [19]。通常根据经食管超声心动图测量 PFO 的大小，将 PFO 分为大PFO（≥ 4.0 mm）、中 PFO（2.0~3.9 mm）和小 PFO（≤ 1.9mm）三种类型。有效 Valsalva 动作后测量的最大 PFO开放直径接近其真实大小。根据 PFO 的结构特征，可将其分为简单型 PFO 和复杂型 PFO 两种类型 [20,21]。简单型 PFO 的特征为：长度短（<8 mm）、无房间隔瘤（atrial septal aneurysm）、无过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网、无肥厚的继发间隔（≤ 6 mm）及不合并房间隔缺损（atrial septal defect）。不能满足上述条件为复杂型 PFO。对 PFO 进行分类，有助于指导 PFO 封堵治疗。与 cTTE 一样，经食管超声心动图声学造影（contrast-transesophageal encocardiography，cTEE） 亦可用于判断 RLS 的多少。但经食管超声心动图为半创伤性检查，操作过程中病人比较痛苦，难以配合Valsalva 动作，会影响检测 RLS 的敏感性，其 PFORLS 检出率低于 cTTE[22]。
2.3 对比增强经颅多普勒超声声学造影
cTCD 则是通过在静息状态及 Valsalva 动作后注射激活生理盐水，观察颅脑循环出现气泡的多少判断 RLS。cTCD 微泡数量分级双侧标准为 [22]：0 级：没有微栓子信号，无 RLS；Ⅰ级：1~20 个微泡信号（单侧 1~10 个 ），为少量 RLS；Ⅱ级：>20 个微泡信号（单侧 >10 个 ）、非帘状，为中量 RLS；Ⅲ级：栓子信号呈帘状（curtain）或淋浴型（shower），为大量 RLS。cTCD 缺点在于难以区分 RLS 的来源。cTCD 诊断RLS 敏 感 性 为 68%~100%， 特 异 性 为 65%~100%，而 cTTE 特异性为 97%~100%[23,24]。2012 年吉林大学白求恩第一医院参考既往的分级方法，在欧洲神经病学杂志上发表了新的分级方法：（1）无分流：0 个微栓子信号；（2）小量分流：1< 微栓子 <10 个；（3）中量分流：10< 微栓子 <25 个；（4）大量分流：微栓子 >25个。在吉林大学白求恩第一医院检查的 100 例健康人群中，28.0% 存在分流，其中小量、中量、大量分流分别占 17.0%、6.0% 和 5.0%[25, 26]。
3 卵圆孔未闭与反常栓塞
大部分人群的 PFO 为“良性 ”，没有任何影响。但是，PFO 可增加血凝块（例如来自于下肢深静脉的栓子 ）从右心系统进入到左心系统，从而进入动脉循环而造成体循环栓塞的风险。若脑动脉系统发生栓塞，则表现为脑卒中或 TIA。这种血栓或化学物质通过特殊通道，从右心系统进入左心系统导致体循环栓塞的现象，称为反常栓塞。
早期反常栓塞主要通过尸检证实。随着超声技术的发展，直到 1985 年 Nellessen 等 [27] 才在世界上首次用心脏超声证实了 PFO 处有骑跨血栓。临床上找到血栓的几率很低，即使未发现骑跨血栓，亦不能除外反常栓塞。反常栓塞的诊断应符合 [28]：（1）无左侧心脏栓子源的全身性或脑动脉栓塞；（2）存在 RLS（主要为 PFO）；（3）有静脉血栓和（或） 肺动脉栓塞。4 卵圆孔未闭与不明原因脑卒中
4.1 不明原因脑卒中
CS 指经现代化的各种检查手段广泛评估仍找不到病因的脑卒中，是一项排除性诊断。分型方法不同，CS 发生率有明显差异，目前较为公认的 CS 发病率约占缺血性卒中总数的 25%[29]。RESPECT 研究采用 ASCOD 分型，诊断 CS 需除外动脉粥样硬化（atherothrombosis）、 小血管病（small vessel disease）、心原性疾病（cardiac causes）、其他少见原因（other uncommon causes）和夹层（dissection）等病因。4.2 卵圆孔未闭与不明原因脑卒中相关联的依据
1988 年 Lechat 等 [30] 首 先 报 道 了 PFO 与 CS 的病例对照研究，<55 岁脑卒中患者中，原因明确者PFO 的发生率为 21%，不明原因且没有危险因素者中 PFO 的发生率高达 54%，对照组为 10%。同年Webster 等 [31] 观察了年轻脑卒中患者中 PFO 发病率，发现 40 岁以下缺血性脑卒中或者 TIA，PFO 合并 RLS 占 50%，而对照组中仅为 15%。近年，越来越多的研究表明，PFO 是 CS 的一个重要病因，且为独立危险因素。特别是 <55 岁的 CS 患者中，约40%~50% 发病已证明与 PFO 有关。一项 Meta 分析总结了 1988~2008 年的 29 项队列研究 [32]，其中 27项显示 PFO 与 CS 有明显相关性，CS 患者 PFO 发生率是已知原因脑卒中的 3.32 倍。亦有研究不支持 CS 与 PFO 相关，可能与脑卒中复发事件概率低，小幅度上升的风险很难察觉有关。
4.3 封堵卵圆孔未闭预防脑栓塞复发1992 年 Bridges 等 [3] 首先开始介入关闭 PFO 预防再发脑卒中的研究，封堵 36 例反常栓塞患者，随访 3 年中 97％的患者未再发生栓塞。此后，许多临 床 观 察 均 证 实， 封 堵 PFO 预 防 脑 栓 塞 复 发 事件是一种安全、有效的治疗方法。Meta 分析显示，3 819 例患者行经皮 PFO 封堵术后，脑卒中年复发率为 0.47%，TIA 为 0.85%[33]。一项随机对照研究对Amplatzer、StarFlex 和 Helex 三 种 封 堵 器 进 行 了 直接对比研究，其 5 年随访结果发现，封堵 PFO 可降低栓塞性事件，复发风险与封堵器有关，AmplatzerPFO 封堵器明显优于 StarFlex 和 Helex 封堵器 [9]。
4.4 封堵卵圆孔未闭与药物治疗预防脑栓塞复发Wahl 等 [34] 对比分析 308 例患者 PFO 封堵与抗凝或抗血小板药物治疗随访 10 年的结果，发现封堵治疗可明显降低死亡率，降低脑卒中 50%，显著降 低 TIA。Agarwal 等 [35] 对 39 项 经 导 管 PFO 封 堵（8 185 例 ）和 19 项药物治疗（2 142 例 ）观察性研究的 Meta 分析，得出的结论是预防反常血栓栓塞性脑血管事件复发，封堵治疗优于药物。迄今为止，已完成 3 项 PFO 封堵与药物治疗的随机对照研究，包括 CLOSURE Ⅰ，PC 和 RESPECT 试 验 [6-8]， 但 由