博文

高尿酸血症管理专家共识

已有 3600 次阅读 2017-4-8 07:51 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述| style, color

高尿酸血症管理专家共识

高尿酸血症管理专家共识

随着社会经济发展，人们生活方式及饮食结构改变，我国高尿酸血症(hypemricemia，HUA)的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。血尿酸升高除可引起痛风之外，还与肾脏、内分泌代谢、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。既往部分学科已从本专业出发制定了相关临床指南或专家共识，各有侧重。本共识参照系统医学模式，邀请风湿免疫、肾脏、内分泌代谢、心血管、神经、泌尿和中医科等学科专家共同讨论、制定而成，是我国HUA相关疾病的首个多学科专家共识，旨在推动多学科协作，指导和规范HUA相关疾病的临床实践。
一、HUA定义
根据流行病学资料，既往HUA定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 umol／L，女性>360umol／L。因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420 umoL／L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。因此，本共识将血尿酸水平>420 umol／L(7 mg／d1)定义为HUA。

二、HUA流行病学
血尿酸水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响。我国目前尚缺乏全国范围的HUA流行病学调查资料。来自不同时间、地区的资料显示，近年来HUA患病率总体呈现增长趋势，近10年的流行病学研究显示，我国不同地区HUA患病率存在较大的差别，为5．46％～19．30％，其中男性为9．2％～26．2％，女性为0．7％～10．5％[3-7]。痛风的患病率各地报道0．86％～2.20％不等，其中男性为1．42％～3．58％，女性为0．28％～0．90％。HUA及痛风的患病率随年龄增长而增高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆。
三、HUA系统性损害的病理生理
尿酸由饮食摄人和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生(图1)，约2／3尿酸通过肾脏排泄，其余由消化道排泄。尿酸经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出(图2)。正常情况下，体内尿酸产生和排泄保持平衡，凡导致尿酸生成过多和／或排泄减少的因素均可导致HUA(附件1)。
当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，趋化中性粒细胞、巨噬细胞；细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子(IL一1B、IL一6等)以及金属蛋白酶9、水解酶等，引起关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤。
HUA引起心、脑、肾等多器官损害的机制包括促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调；引起LDL-C氧化修饰，导致动脉粥样硬化；损害线粒体、溶酶体功能，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等；激活。肾素一血管紧张素．醛固酮系统，导致血管重构、器官受损。；促进炎性反应，导致血小板聚集黏附。

四、HUA和痛风诊断
(一)HUA
日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平>420 umol／L即可诊断HUA。血液系统肿瘤、慢性。肾功能不全、先天性代谢异常、中毒、药物等因素可引起血尿酸水平升高(附件2)。年龄<25岁、具有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病。
(二)痛风
HUA患者出现尿酸盐结晶沉积，导致关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石称为痛风，也有学者仅将痛风性关节炎称为痛风。HUA患者突发足第一跖趾、踝、膝等单关节红、肿、热、痛，即应考虑痛风可能，长期反复发作的患者可逐渐累及上肢关节，伴有痛风石形成。根据病程，痛风可分为4期：(1)无症状HUA期；(2)痛风性关节炎急性发作期；(3)痛风性关节炎发作间歇期；(4)慢性痛风性关节炎期。
痛风诊断要点如下：
1．痛风性关节炎：中青年男性多见，常首发于第一跖趾关节，或踝、膝等关节。起病急骤，24 h内发展至高峰。初次发病常累及单个关节，持续数天至数周可完全自然缓解，反复发作则受累关节逐渐增多，症状持续时间延长，两次关节炎发作间歇期缩短。
2．痛风石：未经治疗的患者首发症状20年后约70％可出现痛风石，常出现于第一跖趾、耳廓、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。痛风石可小如芝麻，大如鸡蛋或更大，受挤压后可破溃或形成瘘管，有白色豆腐渣样排出物。
3．关节液检查：急性期关节滑囊液偏振光显微镜下可见双折光的针形尿酸钠晶体，具有确诊价值。
4．关节B超检查：关节腔内可见典型的“暴雪征”和“双轨征”，具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现。
5．双能(源)CT：特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶，具有诊断价值。
6．X线：早期急性关节炎可见软组织肿胀，反复发作后可出现关节软骨缘破坏、关节面不规则、关节间隙狭窄；痛风石沉积者可见骨质呈凿孔样缺损，边缘锐利，缺损呈半圆形或连续弧形，骨质边缘可有骨质增生反应。
诊断痛风既往多采用1977年美国风湿病学会(ACR)痛风分类标准(附件3)，符合3项中任意1项即可分类为痛风。近年关节B超检查和双能cT检查逐渐普及，建议采用2015年ACR／欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的ACR／EULAR痛风分类标准(附件4)，当表中分值相加>8分即分类为痛风。目前研究显示，2015年分类标准更科学、全面、系统，诊断痛风的敏感性显著提高。
(三)并发症
痛风患者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可引起和／或加重其他多器官损伤，并发。肾脏病变(急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、肾石症)、高血糖、血脂紊乱、高血压、冠心病、心功能不全及卒中等。

五、HUA防治
HUA及痛风一经确诊，应立即对患者进行宣教及生活方式干预。HUA患者需要综合和长期的全程管理，按照血尿酸水平及合并的临床症状／体征，决定药物起始治疗时机，并制定相应的治疗目标，进行分层管理。
(一)患者管理
患者管理是HUA及痛风防治的基础，科学的防治方法是患者在医师的帮助下对疾病及自身情况充分了解后，与医师共同制定并执行治疗方案，注重长程管理。出现严重并发症或合并症、治疗效果不佳时建议及时转诊上一级医疗机构。
1．HUA患者管理：(1)普及HUA相关常识；(2)给予饮食、运动等方面的健康指导，制定个体化的生活方式干预；(3)筛查并预防痛风及并发症；(4)与专科医师合作，多学科共同制定共患病治疗方案，尽量避免使用引起血尿酸升高的药物(附件2)；(5)药物治疗须长程控制，血尿酸持续达标，接受药物治疗的患者必须同时接受健康的生活方式干预。
2．痛风患者管理：(1)痛风性关节炎患者首先遵循HUA管理原则；(2)医师须告知患者生活中避免可能的诱发因素，提出正确的预防措施，并制定个体化的急性发作时紧急处理方案；(3)痛风急性发作缓解后再考虑开始药物降尿酸治疗，已接受降尿酸药物治疗者急性期无需停药，初始药物降尿酸治疗者应给予预防痛风急件发作的药物。
3．出现并发症患者管理：(1)一经确诊的HUA或痛风患者应积极筛查并发症或合并症，及时制定多学科联合治疗方案；(2)急、慢性尿酸(盐)肾病患者须避免使用损害肾脏药物，监测肾功能并指导药物选择，中重度肾功能不全者痛风急性期治疗首选糖皮质激素；(3)肾石症患者须碱化尿液，必要时给予溶石或手术治疗；(4)合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物；(5)心肌梗死、心功能不全者痛风急性发作期避免使用环氧化酶2(COX-2)抑制剂。
4．高危人群管理：一级亲属中有HUA或痛风患者，久坐、高嘌呤高脂饮食等不良生活方式者，存在肥胖、代谢异常性疾病(如糖代谢异常、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝等)、心脑血管疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭、卒中等)以及慢性肾脏病(定义及分期见附件5)等高危人群建立定期筛查方案，普及HUA和痛风医学知识，提高人群防治意识，定期监测血尿酸水平，尽早发现并诊治HUA或痛风。
(二)非药物治疗
1．提倡均衡饮食，限制每日总热量摄人，控制饮食中嘌呤含量。以低嘌呤饮食为主(表1)，严格限制动物内脏、海产品和肉类等高嘌呤食物的摄入。富含嘌呤的蔬菜(莴笋、菠菜、蘑菇、菜花等)、豆类及豆制品与HUA及痛风发作无明显相关性．鼓励患者多食用新鲜蔬菜，适量食用豆类及豆制。
2．大量饮水可缩短痛风发作的持续时间，减轻症状。心肾功能正常者需维持适当的体内水分，多饮水，维持每日尿量2 000～3 000 ml。可饮用牛奶及乳制品(尤其是脱脂奶和低热量酸奶)，避免饮用可乐、橙汁、苹果汁等含果糖饮料或含糖软饮料。咖啡与HUA及痛风的关系尚无定论，有研究显示饮用咖啡不增加HUA的风险，并可能降低发生痛风的风险。
3．水果因富含钾元素及维生素C，可降低痛风发作风险。HUA患者可食用含果糖较少的水果，如樱桃、草莓、菠萝、西瓜、桃子等。
4．酒精摄入可增加HUA患者痛风发作风险，酒精摄人量与痛风的发病风险呈剂量效应关系。HUA患者应当限制酒精摄入，禁饮黄酒、啤酒和白酒。红酒是否增加血尿酸水平存在争议。
5．肥胖增加HUA患者发生痛风的风险，减轻体重可有效降低血尿酸水平4748 J。建议HUA患者将体重控制在正常范围(BMI 18．5—23．9 kg／m2)。
6．规律运动可降低痛风发作次数，减少HUA相关死亡。鼓励HUA患者坚持适量运动。建议每周至少进行150 min(30 min／d×5 d／周)中等强度[运动时心率在(220一年龄)×(50％～70％)范围内]的有氧运动。运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作。
7．吸烟或被动吸烟增加HUA和痛风的发病风险，应当戒烟、避免被动吸烟。
(三)药物治疗
HUA经非药物干预疗效不佳时采用药物治疗。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理，逐步调整剂量，避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。
1．降尿酸治疗：临床上常见的降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类，需根据病因、合并症及肝、肾功能选择药物。药物治疗原则见表2。
(1)抑制尿酸生成药物：该类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成。常用药物包括别嘌醇和非布司他等。
别嘌醇：成人初始剂量50～100 mg／d，每2～5周测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50～100 mg，最大剂量600 mg／d。肾功能不全患者起始剂量每日不超过1．5 mg／eGFR(估算的肾小球滤过率)。G3—4期患者推荐剂量为50～100 mg／d；G5期患者禁用。别嘌醇可引起皮呋过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA—B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素。HLA-B5801基因在中国(汉族)、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人，推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用。
非布司他：新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。初始剂量20～40 mg／d，2～5周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80 mg／d。因其主要通过肝脏清除，在。肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全(G1～3期)患者无需调整剂量，重度肾功能不全(G4—5期)患者慎用。不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。
(2)促尿酸排泄药物：苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1(URATl)，抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。
苯溴马隆：成人起始剂量25～50 mg／d，2～5周后根据血尿酸水平调整剂量至75 mg／d或100 mg／d，早餐后服用；可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR 20～60 ml·/1．73 m。2患者推荐50 mg／d。eGFR<20ml·min～·1．73 m。或尿酸性肾石症患者禁用。服用时须碱化尿液，将尿液pH值调整至6．2～6．9，心肾功能正常者维持尿量2 000 ml以上。不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等。
(3)新型降尿酸药物：包括尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。
尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出。包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凯希(pegloticase)。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放化疗所致的HUA。使用拉布立酶可诱发抗体生成而使疗效下降。普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者。普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应。
选择性尿酸重吸收抑制剂：RDEA594(1esinurad)通过抑制URATl和有机酸转运子4(OAT4)发挥疗效，用于单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂仍不能达标的痛风患者，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。服药的同时加强水化，服药前须评估肾功能，G3b～5期患者不建议使用。
2．碱化尿液治疗：接受降尿酸药物，尤其是促尿酸排泄药物治疗的患者及尿酸性肾石症患者，推荐将尿pH值维持在6．2—6．9，以增加尿中尿酸溶解度。尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。
(1)碳酸氢钠：适用于慢性肾功能不全合并HUA和／或痛风患者。起始剂量0．5～1．0 g 口服，3次／d，与其他药物相隔1～2 h服用。主要不良反应为胀气、胃肠道不适，长期应用需警惕钠负荷过重及高血压。
(2)枸橼酸盐制剂：包括枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾和枸橼酸钠，以前者最为常用。枸橼酸盐是尿中最强的内源性结石形成抑制物，同时可碱化尿液，增加尿尿酸溶解度，溶解尿酸结石并防止新结石的形成。枸橼酸氢钾钠起始剂量2．5～5．0 g／d，服用期间需监测尿pH值以调整剂量。急性肾损伤或慢性肾衰竭(G4—5期)、严重酸一碱平衡失调及肝功能不全患者禁用。
3．痛风急性发作期的药物治疗：急性发作期治疗目的是迅速控制关节炎症状。急性期应卧床休息，抬高患肢、局部冷敷。尽早给予药物控制急性发作，越早治疗效果越佳。秋水仙碱或非甾体类消炎药(NSAIDs)是急性关节炎发作的一线治疗药物，上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症。急性发作累及1～2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
(1)秋水仙碱：通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。推荐在痛风发作12 h内尽早使用，超过36 h后疗效显著降低。起始负荷剂量为1．0 mg口服，1 h后追加0．5 mg，12 h后按照0．5 mg，1～3次／d。使用细胞色素P450 3A4酶或磷酸化糖蛋白抑制剂者(如环孢素A、克拉霉素、维拉帕米、酮康唑等)避免使用秋水仙碱。秋水仙碱不良反应随剂量增加而增加，常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，症状出现时应立即停药；少数患者可出现肝功能异常，转氨酶升高，超过正常值2倍时须停药；肾脏损害可见血尿、少尿、肾功能异常，肾功能损害患者须酌情减量。eGFR 35—49 ml·min～·1．73 m2。时每日最大剂量0．5
mg；eGFR 10—34 ml·min～·1．73 m2时每次最大剂量0．5 mg，隔日1次；eGFR<10 ml·min～·1．73 m2或透析患者禁用。秋水仙碱可引起骨髓抑制，使用时注意监测血常规。
(2)NSAIDs：包括非选择性环氧化酶(COX)抑制剂和COX一2抑制剂两种，若无禁忌推荐早期足量使用NSAIDs速效制剂。非选择性COX抑制剂主要存在消化道溃疡、胃肠道穿孑L、上消化道出血等胃肠道不良反应，对于不耐受非选择性COX抑制剂的患者可选用COX一2抑制剂，其胃肠道不良反应可降低50％；活动性消化道溃疡／出血，或既往有复发性消化道溃疡／出血病史者为所有NSAIDs使用禁忌证。COX4抑制剂可能引起心血管事件的危险性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。NSAIDs使用过程中需监测肾功能，严重慢性肾脏病(G4～5期)未透析患者不建议使用。
(3)糖皮质激素：主要用于严重急性痛风发作伴有较重全身症状，秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限的患者以及肾功能不全患者。全身给药时，口服泼尼松o．5 mg·kg～·d连续用药5～10 d停药，或者0．5 mg·kg～·d用药2～5 d后逐渐减量，总疗程7～10 d。不宜口服用药时，可考虑静脉使用糖皮质激素。使用糖皮质激素应注意预防和治疗高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等不良反应，避免使用长效制剂。急性发作仅累及1～2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
(4)新药治疗：NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，或者当患者使用上述药物有禁忌时，可以考虑IL一1受体拮抗剂治疗。
4．降尿酸治疗初期痛风急性发作的预防：由于血尿酸水平波动易诱发痛风急性发作，痛风患者初始降尿酸治疗时应使用药物预防痛风发作。首选口服小剂量秋水仙碱，推荐剂量0．5～1．0 mg／d，轻度肾功能不全无需调整剂量，定期监测。肾功能；中度肾功能不全患者剂量减半，0．5 mg隔日1次口服或酌情递减；重度肾功能不全或透析患者避免使用。秋水仙碱无效时采用NSAIDs，使用时关注胃肠道、心血管、肾损伤等不良反应。对于有冠心病等慢性心血管疾病者，应权衡利弊，慎重选用NSAIDs。秋水仙碱和NSAIDs疗效不佳或存在使用禁忌时改用小剂量泼尼松或泼尼松龙(≤10 mg／d)，同时注意监测和预防骨质疏松等不良反应。预防治疗维持3—6个月，根据患者痛风性关节炎发作情况酌情调整。无痛风发作病史的HUA患者接受降尿酸治疗时不推荐使用预防痛风发作药物，但应告知有诱发痛风发作的风险。一旦发生急性痛风性关节炎，应及时治疗，并且考虑后续预防用药的必要性。
5．痛风石治疗：痛风石患者经积极治疗，血尿酸降至300 umoL／L以下维持6个月以上，痛风石可逐渐溶解、缩小。对于痛风石较大，压迫神经或痛风石破溃，经久不愈者可考虑手术治疗，但患者术后仍须接受规范化综合治疗。
(四)中医中药
中医药干预本病强调养治并举、病证结合、分期而论的原则。患者平素宜慎口节欲，避免饮酒或过食肥甘厚腻，可长期服用能纠正体质偏颇的食疗如薏苡仁、芡实、山药等，同时通过运动，增强体质、调摄精神，起到防病治病作用。治疗上，HUA无论有无临床症状，健脾泄浊化淤为基本治法，贯穿治疗始终，常用药物有薏苡仁、土茯苓、菝葜、革薜、虎杖等。