Science——胆固醇通过SLC38A9-NPC1复合体激活mTORC1信号途径

胆固醇通过SLC38A9激活mTORC1

  mTORC1是细胞代谢的核心调控因子，其能够感受细胞能量代谢的状态，如氨基酸水平、脂质水平，然后进一步影响溶酶体的分解代谢途径。TFEB通过和Rheb作用共同抑制mTORC1的活性，从而激活细胞的分解代谢途径。在很多的神经退行性疾病之中，如AD、PD、HD、ALS、FTD、CMT2、PSP、MSA中都存在mTORC1活性的异常亢进，从而导致溶酶体分解代谢途径发生障碍，这直接与这些疾病中细胞内蛋白质的异常性聚集密切相关。在结节性硬化中，TSC1和TSC2的突变，直接导致了mTORC1的过度激活，进而增加了癫痫的发生风险、促进了胶质细胞的增生从而易于形成皮质下结节和室管膜下星型胶质细胞瘤。在很多的癫痫综合症中，mTORC1的激活直接导致了轴突的芽生，进而增加了神经环路的兴奋性。在尼曼皮克痴呆中，NPC1的突变直接和细胞内胆固醇的异常代谢密切相关。在最近发表于Science的一项研究中，科学家解析了胆固醇调控mTORC1的分子信号途径，其中就有NPC1，此外另一个重要的分子是SLC38A9，其能够和NPC1形成复合体进而参与胆固醇对mTORC1的激活调控。

1.溶酶体胆固醇能够募集并激活mTORC1信号通路

2. 胆固醇能够调控Regulator-Rag GTPase复合体的活性

3.SLC38A9介导了胆固醇对mTORC1的激活

4.当胆固醇缺乏时，NPC1作用于SLC38A9进而抑制mTORC1活性

总结

这项研究揭示了胆固醇激活mTORC1的分子信号途径。在细胞内胆固醇水平增加的时候，细胞应该倾向于合成代谢，而非分解代谢，mTORC1的激活，直接抑制了自噬-溶酶体的分解代谢活动。

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