Nature——抑制补体C5aR1信号通路逆转戈谢病病理表型

 戈谢病(Gauchers disease，GD)是溶酶体贮积病(lysosomal storage disease，LSD)中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病，引起不正常的葡萄糖脑苷脂在网状内皮细胞内积聚。法国皮特医生Phillipe Gaucher在1882年首先报道，50年后Aghion报道戈谢病是由于葡糖脑苷脂(glucocerebroside，GC)在肝、脾，骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积所致。Brady等在1964年发现葡糖脑苷脂的贮积是由β-葡糖苷酶(β-glucosidase)-葡糖脑苷酯酶(glucerebrosidase，GBA)缺乏所致，为戈谢病的诊断和治疗提供了理论依据。

       GBA1突变引起戈谢病，该酶能够将葡糖脑苷脂降解为神经酰胺和葡萄糖，由于GBA1突变导致其酶活性下降或缺失，进而引起葡糖脑苷脂在大脑及其他脏器中的沉积和多系统的退行性变。炎症广泛的参与GD的发生和发展，但是补体系统在其病理生理中的作用一直未得到阐明。最新的研究发现，沉积的脑苷脂等异常能够激活补体系统的C5aR1信号，引起固有和适应性免疫及炎症反应，进而加剧本病的病理改变。

1. GBA1突变小鼠局部和系统C5a水平的显著增加进而募集抗原提呈细胞和T细胞的激活和促炎症因子的释放增加。

2. C5aR1缺乏小鼠能够预防药物抑制所导致的GD。

3. 靶向于C5aR可以显著的减少GBA1突变小鼠葡糖脑苷脂的沉积和炎症反应。

4. 在GBA1突变小鼠和GD患者中存在葡糖脑苷脂的自身抗体。

总结

 这项研究阐明了补体C5aR1信号通路在GD免疫炎症反应过程中所发挥的作用，并揭示了靶向于C5aR1以治疗GD的潜在临床价值。