嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识

前 言

 为规范嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma, PCC) 和副神经节瘤(paraganglioma, PGL) 的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会肾上腺学组主要参考2013年以 来 发 表 在 《 Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism》 和 《 Clinical Endocrinology》 上 的 指 南 及meta分析并结合国内研究,完成了专家共识的初稿,在肾上腺学组会议上讨论后修改定稿。

一、 定义和流行病学特征
(一)定义
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma andparaganglioma, PPGL)是分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的肿瘤,主要合成和分泌大量儿茶酚胺(CA),如去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)及多巴胺(DA),引起患者血压升高等一系列临床症候群,并造成心、脑、肾等严重并发症。 肿瘤位于肾上腺称为PCC,位于肾上腺外则称为 PGL。 PGL 可起源于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链,也可来源于沿颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经的副交感神经节,后者常不产生CA。 PCC占80%~85% ,PGL 占 15% ~ 20% ,二者合称为PPGL。
(二)流行病学特征
PPGL 是一种少见的内分泌疾病, 国内尚缺乏PPGL 发病率或患病率的数据。 国外报道在普通高血压门诊中 PPGL 的患病率为 0. 2% ~ 0. 6% ,生前未诊断而在尸检中的发现率为 0. 05% ~ 0. 1% 。 PPGL 在儿童高血压患者中患病率为 1. 7% ,在肾上腺意外瘤中约占 5%。各年龄段均可发病,发病高峰为 30 ~ 50 岁,男女发病率基本相同。 遗传性 PPGL 占 35% ~ 40% ,与散发性患者相比,遗传性肿瘤患者起病较年轻并呈多发病灶。 当在非嗜铬组织中存在转移病灶时则定义为恶性 PPGL,占 10% ~17% ;超过 40% 的恶性 PPGL 的发病与 SDHB 的基因突变有关。

二、 病因
PPGL 的发生与致病基因的种系突变有关,目前已知有 17 个致病基因,根据基因突变涉及的细胞内不同信号传导通路,可将这些基因分为两类,第一类(Cluster 1) 与缺氧通路有关,通过激活缺氧诱导因子,促进与缺氧有关的生长因子表达,从而刺激肿瘤生长,包括 VHL、SDHx ( SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2)、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、HRAS、MDH2 和KIF1B等基因;第二类(Cluster 2)通过激活 MAPK 和(或)mTOR 信号传导通路促进肿瘤生长,包括 NF1、RET、MAX 和 TMEM127 等基因。约 50% 的 PPGL 存在上述基因突变,其中 35% ~40% 为胚系突变,表现为家族遗传性并作为某些遗传性综合征的表现之一(表 1、2),突变频率依次为SDHB (10. 3% )、SDHD (8. 9% )、VHL (7. 3% )、RET(6. 3% ) 及 NF1 ( 3. 3% ); SDHC、 SDHA、 MAX 及TMEM127 的突变频率<2% ; 15% ~ 25% 的患者存在肿瘤组织的体系突变,在散发性 PPGL 中的发生频率依次为 NF1(25% )、 VHL(9% )、 HIF2A(7% )、 HRAS(6% )、 RET ( 5% ) 和 MAX ( 3% )。 部 分 散 发 性PPGL的发病机制尚不完全清楚。

三、 临床表现
PPGL 依据患者的基因类型不同,其临床表现有较大差异,不同基因突变的患者在 PPGL 的肿瘤部位、良 / 恶性、CA 分泌类型及复发倾向上均明显不同(表1)。 有 SDHx 基因突变的患者多发生头颈部及交感神经 PGL,其中部分患者可合并肾癌、胃肠道间质瘤和垂体瘤;VHL、RET、NF1、TMEM127 或 MAX 基因突变常见于 PCC 患者,且多为双侧肾上腺受累;RET 基因突变亦见于多内分泌腺瘤病( MEN2 );SDHB 和FH 基因突变的患者多提示为恶性PGL。 有 RET 和NF1 基因突变的 PCC 主要分泌 E,而有 VHL、SDHx 突变的肿瘤则以分泌 NE 为主。
PPGL 的主要临床表现为高 CA 分泌所致的高血压及其并发症,由于肿瘤持续性或阵发性分泌释放不同比例的 E 和 NE,故患者的临床表现不同。可表现为阵发性、持续性或在持续性高血压的基础上阵发性加重:阵发性高血压为 25% ~ 40% ;持续性高血压约占 50% ,其中半数患者有阵发性加重;约 70% 的患者合并体位性低血压;另有少数患者血压正常。由于肾上腺素能受体广泛分布于全身多种组织和细胞,故患者除高血压外,还有其他的特征性临床表现(表3),如头痛、心悸、多汗是 PPGL 高血压发作时最常见的三联征,对诊断具有重要意义。

四、 检查
(一)筛查对象
推荐对以下人群进行 PPGL 的筛查。

1. 有 PPGL 的症状和体征,尤其有阵发性高血压发作的患者。
2. 使用 DA D2 受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE 或 5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发 PPGL 症状发作的患者。

3. 肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者。
4. 有 PPGL 的家族史或 PPGL 相关的遗传综合征家族史的患者(表2)。
5. 有既往史的 PPGL 患者。

(二)生化检验
激素及代谢产物的测定是 PPGL 定性诊断的主要方法,包括测定血和尿 NE、E、DA 及其中间代谢产物甲氧基肾上腺素(MN)、甲氧基去甲肾上腺素( NMN)和终末代谢产物香草扁桃酸 ( VMA) 浓度。 MN 及NMN (合称 MNs) 是 E 和 NE 的中间代谢产物,它们仅在肾上腺髓质和 PPGL 瘤体内代谢生成并且以高浓度水平持续存在,故是 PPGL 的特异性标记物。 因肿瘤分泌释放 NE 和 E 可为阵发性并且可被多种酶水解为其代谢产物,故当 NE 和 E 的测定水平为正常时,而其MNs 水平可升高,故检测 MNs 能明显提高 PPGL 的诊断敏感性及降低假阴性率。推荐诊断 PPGL 的首选生化检验为测定血游离MNs 或尿 MNs 浓度,其次可检测血或尿NE、E、DA 浓度以帮助进行诊断。
1. MNs 水平测定:(1)血浆游离 MNs:因体位及应激状态均可影响 CA 水平,故建议患者休息 30 min 后于仰卧位或坐位时抽血,其正常参考值范围也应为相同体位。 (2)24 h 尿 MNs:患者应留取 24 h 尿量并保持尿液酸化状态再检测 MNs 水平。 (3)建议使用液相色谱串联质谱分析(LC-MS / MS)或液相色谱电化学检测方法(LC-ECD)测定 MNs 。
MNs 诊断 PPGL 的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为 0. 965 ~ 1、敏感性 95% ~ 100% 、特异性 69% ~98% (表 4)。 文献报道的正常参考值上限:血浆游离NMN 浓度 0. 6 ~ 0. 9 nmol / L、 MN 浓度 0. 3 ~ 0. 6nmol / L;24 h 尿 NMN 水平 3. 0 ~ 3. 8 nmol / L、24 h 尿MN 水平 1. 2 ~ 1. 9 nmol / L。国内资料显示,血浆游离 NMN 浓度为 0.8 nmol / L 时,诊断 PPGL 的敏感性和特异性分别为 95% 、90% ;血浆游离 MN 浓度在 0. 4nmol / L 时 诊 断 的 敏 感 性 和 特 异 性 分 别 为 51% 、90%。
点评:(1)测定血浆游离或尿 MNs 水平用于诊断PPGL 的敏感性高,但假阳性率也高达 19% ~ 21% 。如果以 NMN 或 MN 单项升高3倍以上或两者均升高做判断标准则假阳性率可降低,但临床应进一步检查以进行确诊;对 MNs 轻度升高的患者应排除影响因素后重复测定。 (2)坐位 NMN 水平的参考值上限是仰卧位的 2 倍,故应使用同一体位的参考值来判断结果。(3)NMN 水平随年龄增加,故需按不同年龄调整参考值上限以减少假阳性。 (4)应避免应激、食用咖啡因类食物对 MNs 测定结果的影响;严重疾病患者在重症监护时可出现假阳性结果。 (5)避免使用直接干扰检测方法的药物(表5)。 选择性a1-受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)及钙拮抗剂对血和尿 MNs 检测结果无明显影响。
2. CA 水平测定:(1)24 h 尿 CA 排泄水平:应留取 24 h 尿量,并保持尿液 pH<3。 (2)血 CA 浓度:患者空腹、卧位休息 30 min 后抽血,取血前 30 min 应于静脉内留置注射针头,以减少抽血时疼痛刺激所致生理性升高。 (3 ) 建议采用高效液相电化学检测法(HPLC)进行 CA 浓度测定,其诊断 PPGL 的敏感性69% ~ 92% ,特异性 72% ~ 96%。
点评:(1) PPGL 患者在持续性高血压或阵发性高血压发作时,其血浆或尿 CA 水平较正常参考值上限增高 2 倍以上才有诊断意义。 血浆 CA 结果可受环境、活动等因素影响,如应激时和焦虑状态患者的血浆CA 水平亦升高。 (2)停用对尿 CA 测定结果有干扰的药物,如利尿剂、肾上腺受体阻滞剂、扩血管药、钙通道

阻滞剂等;外源性拟交感药物及甲基多巴、左旋多巴亦可导致假阳性结果。
3. 尿 VMA 水平测定:检测尿 VMA 水平对诊断PPGL 的敏感性为 46% ~ 77% ,特异性为 86% ~ 99% ,但应同时检测血、尿 CA 水平。
4. 药理激发或抑制试验的敏感性和特异性差,并有潜在风险,故不推荐使用。
(三)影像学检查
应在首先确定 PPGL 的定性诊断后再进行肿瘤的影像学检查定位,常用方法如下。
1. 建议首选计算机断层扫描(CT)作为肿瘤定位的影像学检查,CT 对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率,并可发现肺部转移病灶,增强CT 诊断 PPGL 的敏感性为 88% ~ 100% 。
2. 推荐磁共振成像(MRI)用于以下情况:(1) 探查颅底和颈部 PGL,其敏感性 90% ~95% 。 (2)有肿瘤转移的患者。 (3)CT 检查显示体内存留金属异物伪影。 (4)对 CT 造影剂过敏以及如儿童、孕妇、已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群 。
3. 根据患者的临床、生化及基因结果可选择进行下述功能影像学检查。间碘苄胍 ( metaiodobenzylguanidine, MIBG) 显像:123I鄄MIBG 显像诊断 PPGL 的敏感性高于131I-MIBG显像,其诊断 PCC 或 PGL 的敏感性分别为 85% ~88% 、56% ~ 75% , 特 异 性 分 别 为 70% ~ 100% 、84% ~ 100% 。 MIBG 显像对转移性、复发性 PPGL,位于颅底 和 颈 部、 胸 腔、 膀 胱 PGL, 与 SDHx ( 尤 其 是SDHB) 基因相关 PPGL 的检 出 敏 感 性 较 低。 恶 性PPGL 患者发生转移且不能手术时,如 MIBG 显像阳性,则可应用131I鄄MIBG 治疗。
建议有转移或转移风险的患者用123 I-MIBG 显像结果来评价131I-MIBG 治疗的可能性。点评:拟交感神经药、阻断 CA 转运药物如可卡因和三环类抗抑郁药、钙通道阻滞剂、β-及 a-肾上腺素能受体阻滞剂等可减少123 I-MIBG 浓聚,故需停药 2 周后再行 MIBG 显像。
生长抑素受体显像:对头颈部 PGL 肿瘤定位的敏感 性 为 89% ~ 100% , 明 显 优 于 MIBG ( 18% ~50% );对 PGL 定位的敏感性(80% ~ 96% )高于 PCC(50% ~ 60% ),故推荐可用生长抑素受体显像来筛查恶性 PGL 的转移病灶。
18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 ( 18 F-FDG-PET / CT):建议用于肾上腺外的交感性 PGL、多发性、恶性和(或) SDHB 相关的 PPGL 的首选定位诊断,其对转移性 PPGLs 的诊断敏感性为 88% 。
(四)基因检测
推荐对所有 PPGL 患者均应进行基因检测,可根据患者的肿瘤定位和 CA 生化表型选择不同类型的基因检测(表 1,图 1) ;建议对所有恶性PPGL 患者检测 SDHB 基因;对有 PPGL阳性家族史和遗传综合征表现的患者可以直接检测相应的致病基因突变;建议应到有条件的正规实验室进行基因检测。

五、 治疗
(一)手术治疗
确诊 PPGL 后应尽早手术切除肿瘤,但手术前必须进行充分的药物准备,以避免麻醉和术中、术后出现血压大幅度波动而危及患者生命。
1. 术前准备。
药物:建议除头颈部 PGL 和分泌 DA 的 PPGL外,其余患者均应服用 a-受体阻滞剂做术前准备。 可先用选择性a1-受体阻滞剂或非选择性 a-受体阻滞剂控制血压,如血压仍未能满意控制,则可加用钙通道阻滞剂。

用a-受体阻滞剂治疗后,如患者出现心动过速,则再加用β-受体阻滞剂(表 6),但是绝对不能在未服用a-受体阻滞剂之前使用β-受体阻滞剂,因为 PPGL患者先服用β-受体阻滞剂可导致急性肺水肿和左心衰的发生。
a-甲基酪氨酸有抑制 CA 合成的作用,可与a-受体阻滞剂短期联合使用以控制血压,减少围手术期间的血流动力学波动。此外,患者应摄入高钠饮食和增加液体入量,以增加血容量,防止肿瘤切除后发生严重低血压。

术前药物准备充分的标准:(1) 患者血压控制正常或基本正常,无明显体位性低血压;(2)血容量恢复:红细胞压积降低,体重增加,肢端皮肤温暖,微循环改善;(3)高代谢症群及糖代谢异常得到改善;(4)术前药物准备时间存在个体差异,一般至少为 2 ~ 4 周,对较难控制的高血压并伴有严重并发症的患者,应根据患者病情相应延长术前准备时间。
2. 手术。
推荐对大多数 PCC 患者行腹腔镜微创手术,如肿瘤直径>6 cm 或为侵袭性 PCC,则应进行开放式手术以确保肿瘤被完整切除;为避免局部肿瘤复发,术中应防止肿瘤破裂。

推 荐 对 PGL 患 者 行 开 放 式 手 术,但对于小肿瘤、非侵袭性 PGL,建议可行腹腔镜手术。

建议对双侧 PCC 患者手术时应尽量保留部分肾上腺,以免发生永久性肾上腺皮质功能减退。
术中血压监测及管理:手术中应持续监测血压、心率、中心静脉压和心电图,有心脏疾病的患者应监测肺动脉楔压;术中如出现血压明显升高,可静脉滴注或持续泵入酚妥拉明或硝普钠;如心率显著增快或发生快速型心律失常,则在先使用a-受体阻滞剂后,再静脉用速效型半衰期较短的选择性 β1-受体阻滞剂艾司洛尔治疗。
如切除肿瘤后患者血压明显下降或出现低血压,则应立即停用a-受体阻滞剂并快速补充血容量,维持正常的中心静脉压, 必要时使用血管活性药物。 推荐术后 24 ~ 48 h 要密切监测患者的血压和心率。
3. 术后监测及随访。
术后应注意双侧肾上腺部分切除或孤立性肾上腺行单侧肾上腺部分切除患者可能存在继发性肾上腺皮质功能减退的风险。
术后 2 ~ 4 周应复查 CA 或 MNs 水平以明确是否成功切除肿瘤。

需对术后患者进行终身随访,建议每年至少复查 1 次以评估肿瘤有无复发或转移;而对有基因突变的 PPGL 患者应 3 ~ 6 个月随访 1 次。 随访观察内容包括症状、体征、血 / 尿 MNs 或 CA,必要时进行影像学检查。

(二)恶性 PPGL 的治疗
1. 131I-MIBG 治疗:131I-MIBG 治疗仅对 MIBG 核素显像阳性的患者有效,目前尚无131I-MIBG 治疗剂量的统一标准。国内常用的单次治疗剂量为200 mCi,可根据患者对治疗的疗效和不良反应来决定治疗的频度和剂量,累计治疗剂量可达800 ~ 1000 mCi,每次治疗后至少3~6个月内应评估疗效。国内治疗的完全有效率为 3% ~ 5% 、部分有效率和病情稳定率可达 73% ~79% 、患者的 5 年生存率达 45% ~ 68%。131I-MIBG的剂量增加可提高缓解率,但不良反应也增多。 最常见为骨髓抑制,87% 的患者可出现 3 ~ 4 级中性粒细胞减少,83% 的患者血小板减少,也有骨髓增生异常综合征、急性或慢性髓系白血病的报道 。
2. 化疗:常见的化疗方案包括:(1)环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪(cyclophosphamide, vincristine, anddacarbazine, CVD ) 方 案; ( 2 ) 依 托 泊 苷 和 顺 铂(etoposide and cisplatin, EP)方案。 CVD 方案多在 2 ~4 个疗程后起效,治疗完全有效率、部分有效率及病情稳定率分别为 4% 、37% 和 14% 。 不良反应主要有骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能异常和低血压等 。
3. 其他治疗:对肿瘤及转移病灶的局部放疗、伽马刀、射频消融和栓塞治疗等,可减轻患者的部分临床症状和肿瘤负荷,但对患者生存时间的改变却不明显。

六、 特殊病情的诊断治疗
(一)CA 心肌病
高 CA 血症引起的心脏损害称为 CA 心脏病。尸检发现 58% 的 PPGL 患者存在 CA 心肌病,其病理改变除了因长期严重高血压造成的心室肥厚外,高 CA血症还可导致心肌损伤、心肌纤维化、心肌缺血和心律失常等。
CA 心肌病目前尚无统一诊断标准,较多使用以下标准:
1. 有 PPGL 的实验室和影像学证据。
2. 有心脏异常的临床和(或)实验室发现:临床表现有胸痛,心力衰竭症状和体征;心电图提示持续 3 个或 3 个以上导联 T 波低平或倒置,ST 段偏移或心律失常;超声心动图提示心肌肥厚,左室舒张功能减低,左室射血分数降低,室壁运动异常等。
3. PPGL 切除后上述病变明显改善或消失。
4. Takotsubo 心肌病,又称为短暂性左心室心尖球样综合征,是极罕见的 PPGL 心肌病变,患者的临床表现和心电图的变化与急性心肌梗死相似;左心室造影显示心尖部及心室中部室壁运动障碍和心底部过度收缩运动异常,而冠状动脉无异常。
由于部分 CA 心肌病因冠脉收缩和心肌缺血所致,故使用a-受体阻滞剂及甲基酪氨酸治疗后不仅能控制患者血压,并能有效逆转心脏损害。 在用a-受体阻滞剂治疗后,如患者发生心动过速或快速型心律失常,可用β-受体阻滞剂减慢心率,但应注意用药后可能出现心脏失代偿及心衰加重等。应用 ACEI 和 ARB类药物可防止心肌纤维化。
CA 心肌病导致的心律失常、心力衰竭及心肌梗死是 PPGL 患者手术前的最常见死因。 手术切除肿瘤后,大部分 CA 心肌病患者的心律失常及心肌缺血消失,心电图及心功能恢复正常,心室肥厚也能逆转,但心肌梗死病灶会长期存在。
(二)PPGL 危象
PPGL 危象发生率约为 10% ,临床表现可为严重高血压或高、低血压反复交替发作;出现心、脑、肾等多器官系统功能障碍,如心肌梗塞、心律失常、心肌病、心源性休克;肺水肿、急性呼吸窘迫综合征( ARDS);脑血管意外、脑病、癫痫;麻痹性肠梗阻、肠缺血;肝、肾功能衰竭等;严重者导致休克,最终致呼吸、循环衰竭死亡 。
PPGL 危象可因大量 CA 突然释放而发生,也可因手术前或术中挤压、触碰肿瘤、使用某些药物(如糖皮质激素、β-受体阻滞剂、胃复安、麻醉药)以及创伤、其他手术应激等而诱发,故临床中应注意避免这些诱因。
PPGL 高血压危象发作时,应从静脉泵入 a-受体阻滞剂,可从小剂量开始并严密监测血压、心率变化,根据患者对药物的降压反应,逐渐增加和调整剂量;当高血压危象被控制,患者病情平稳后,再改为口服a-受体阻滞剂治疗做手术前准备。 如高、低血压反复交替发作时,除静脉泵入 琢鄄受体阻滞剂外,还需另建一条静脉通道进行容量补液、监测血流动力学指标并纠正低容量休克。 PPGL 危象死亡率较高,需多学科合作,密切监测并对患者进行个体化指导治疗。
七、 PPGL 的诊治流程
PPGL 的定性、定位诊断和治疗,推荐按照以下流程图进行(图 2)。由于 PPGL 是一种疑难复杂的内分泌性疾病,其肿瘤可位于全身沿交感神经链分布的多个部位,故对其进行的定性、定位诊断和手术、核素治疗等也涉及多个学科,因此在综合医院开展以内分泌科为主的多学科分工合作及术后随诊等是保障该病诊治成功的关键。