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看“马兜铃酸肾病”的另一个视角(一) 精选

已有 4164 次阅读 2018-1-29 18:32 |系统分类:科研笔记

 

说起“马兜铃酸肾病”似乎有点老生常谈,但在去年间再次进入公众视野,成为了一个热词。三个月前,一则有关马兜铃酸(aristolochic acidsAAs)与台湾及亚洲其它地区肝癌相关性的报道(Alvin W. T. Ng, et al., Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancersin Taiwan and throughout Asia. Sci. Transl. Med. 9, eaan6446 (2017)),本文简称STM9),摘要之前还配发了一则短评“The dark side of an herbal medicine”,再次点燃了社会和公众对“马兜铃酸肾病”的广泛关注,一时间众说纷纭。STM9的研究是“证据凿凿”还是“落井下石”?那些针对中药及其成分毒副作用的研究报道到底有没有给中医药抹黑?有人认为,马兜铃酸导致肾毒及其致癌性(carcinogenesis)已成定论,应对涉事中药采取“零容忍”,甚至借机否定中医药等。尽管这些争论不大可能削弱中医药在我国的地位,但每一次这样的“抹黑”都要带来一场风雨。那么,怎样才能更客观理性地看待中药(毒性)问题呢?要回答好这个问题确实很难。既然是做科研的,查文献可谓家常便饭。本文试图整理一些不太令人注意的文献或资料,希望能从不同侧面探讨“马兜铃酸肾病”问题,厘一厘事件背后的真实,清一清可能的主观臆断,或能抛砖引玉,减少对中医药的误解和误判。

 

“马兜铃酸肾病”的科学文献一瞥

 

首先,让我们看看学术界对于“马兜铃酸肾病”的关注度及其研究走向。截止2018123日为止,以“Aristolochicacid nephropathy”为主题词在PubMed上搜索,可检索到相关的文献475篇,其中最早的一篇为1963PetersG等发表的“马兜铃酸中毒:一种新的对尿浓缩能力的损伤作用”(PetersG, Hedwall PR.  ARISTOLOCHIC ACID INTOXICATION: A NEW TYPE OF IMPAIRMENT OF  URINARY CONCENTRATING  ABILITY.  PETERSG, HEDWALL PR. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1963 Oct 1;145:334-55);在Web of ScienceTM核心合集上可检索到678篇,其中包括7篇高被引论文,最早一篇为Vanherweghem等人于1993年发表的那篇著名的Lancet 1993VanherweghemJL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women:  association with slimming regimen including Chinese herbs.  Lancet 1993; 341: 387-91),迄今引用率高达近1300次(Google学术);在中国知网上以“马兜铃酸肾病”为关键词搜索的中文文献有574篇,最早一篇为1995年孙阳发表的“中药马兜铃酸肾病与巴尔干肾病”(孙阳.中药马兜铃酸肾病与巴尔干肾病国际泌尿系统杂志 2(1995):58-59.)。尽管这种检索还不全面,但总体看来,科学界对于“马兜铃酸肾病”这一主题的关注度非常高,而大家对马兜铃酸肾毒性的研究似乎一直没有停下来,近些年反而达到了高峰(1)。不难相信,关于“马兜铃酸肾病”,STM9一文不是终点,以后还会有更多更精彩的研究出现。我们知道“马兜铃酸肾病”的曾用名是“中草药肾病”。如果以“Chinese herbs nephropathy”、“中草药肾病”等进行检索,可查到的文献分别为31759016篇,国外数据库收录的论文数略有下降,而中文的文献则显著减少,从一定程度上说明中文作者更不愿意使用“中草药肾病”这样的词,而在“马兜铃酸肾病”得到学界广泛认同后更不可能使用该词。当然,这样的检索还比较粗略,这是因为“Chinese herbs”这个词太普通,与此关联的文献不胜枚举,且不一定都与“马兜铃酸”或“肾病”相关。例如WOS上的一篇高被引论文,主要讲述的是中美洲肾病(Mesoamerican  Nephropathy),作者分析后指出其病因与“马兜铃酸肾病”关系并不大(Correarotter, R,  C. Wesseling, and  R. J. Johnson.  "CKD of unknown origin in Central America:the case for a Mesoamerican nephropathy." American Journal of Kidney Diseases  the Official Journal of the National Kidney Foundation 63.3(2014):506-20.)。有些文献讨论的是一些中草药(Chinese herbs)对抗糖尿病肾病等的作用,可以说与“马兜铃酸肾病”完全没关系(Wu, C., Ke, Y., Zeng,Y.,  &  Zhang, Y.  (2017).  Anticancer activity of astragalus  polysaccharide in human nonsmall  cell lung cancer cells.  Cancer Cell International, 17(1).  DOI: 10.1186/s12935-017-0487-6)。此外,用“中草药肾病”进行检索后最早的文献与马兜铃酸肾毒并没有太大关联,反而是有关药理药效方面的研究报道较多,例如,Pubmed上为1964年发表的“土青木香(一种马兜铃科植物)中木兰花碱的药理学研究”(CHANG JQ, WANG JG, LI CC, SHAO YD, PEI YQ,  JIANG MY,LI T, XU DZ. PHARMACOLOGICAL STUDIES ON  MAGNOFLORINE,  A HYPOTENSIVEPRINCIPLE FROM  TU  QING MU XIANG.  Yao Xue Xue Bao.  1964 Jan;11:42-9);WOS上为1992年发表的名为十全大补汤在肿瘤免疫治疗和抗肿瘤药的解毒中的调节作用研究(Zee-Cheng, R. K."Shi-quan-da-bu-tang  (ten significant  tonic decoction),  SQT.  A potent Chinese biological response  modifier  in cancer  immunotherapy,  potentiation and detoxification of anticancer  drugs.  Methods & Findings in Experimental  & Clinical  Pharmacology, 14.9(1992): 725)。这一篇也与“马兜铃酸肾病”一点没关系。总之,以上检索还不全面,也没有精炼处理,故只能作为一个初步的比较。有兴趣的读者,还可以进一步调研。

 

 

 1 WOS核心合集上检索的“Aristolochic acid nephropathy”文献按出版年分布截图

 

 

再说“马兜铃酸肾病”的来历

 

 “马兜铃酸肾病”(Aristolochic acid nephropathy或者AA-related nephropathyAAN)最早被国外称之为“中草药肾病”(Chinese herbs nephropathyCHN)。让时间回溯到1992年初,当时比利时布鲁塞尔自由大学ERASME大学医院的J. L. Vanherweghem教授等陆续发现一些比利时妇女在服用了添加中草药(处方名为粉防己Stephania tetrandra和厚朴Magnoliaofficinalis)的减肥方(有称‘苗条丸(slimming pills)’,实际为胶囊剂)后出现慢性间质性肾炎症状,如血清肌酐指标异常升高及肾组织活检显示肾小管萎缩及间质纤维化,作者随即展开了流行病学调查,观察至19931月时共有48名女性减肥患者被诊断出不同程度的肾衰症状,24名患者肾脏活检显示了广泛的间质纤维化,其中18名已发展为终末期肾衰竭并施行了肾移植治疗(Lancet 1993)。该文给出了两种可能的原因,一个是草药,一个是真菌毒素ochratoxin A,但作者当时并未发现有“粉防己”和ochratoxin A,而厚朴生物碱的毒性也被认为很低且与肾毒性关系不大,于是怀疑“防己”(Fangji,粉防己的中文名拼写)可能被替换为汉语拼音极为相似的“广防己”(fangchi,其拉丁名的种加词拼写)。有趣的是,作者当时并未检出其特征性成分——马兜铃酸类成分(aristolochicacidsAAs),而是在后续跟进的研究中证实了马兜铃酸的存在。其他学者在调查了大量比利时进口的防己药材后发现,原本应为防己科的粉防己Stephania tetrandra S. Moore,实际为马兜铃科植物广防己Aristolochia fangchi  Y. C. Wu ex Chou et Hwang,其混伪、错用和混淆的比例高达35/46Maurice Vanhaelen et al., Identification of aristolochic acid in Chinese herbs. Lancet 343.8890 (1994):174Vanherweghem, L. J. "Misuse of herbal remedies:  the case of an outbreak  of  terminal renal failure in Belgium (Chinese herbs nephropathy)." Journal of Alternative& Complementary Medicine 4.1(1998):9-13)。由于类似的病例逐渐增多,并在19925月后形成了爆发趋势(outbreak),在此情景之下比利时的监管部门不得不立即出手,在没有明确病因的情况下,索性将防己和厚朴一块封杀,并将矛头指向中草药,称之为“中草药肾病”(CHN)。继Lancet 1993之后Vanherweghem等于1994年又累计报道了70名肾病患者,其中有30人发展了终末期肾衰竭(Maurice Vanhaelen etal., Identification of aristolochic acid in Chinese herbs. Lancet 343.8890(1994):174)。尽管在1992年末比利时就禁用了“减肥药”上标称的防己和厚朴,但时至1998年仍有100多个“CHN”病例被登记造册,其中有70%的患者发展了终末期肾衰竭(Debelle, F. D., J. L. Vanherweghem, and J. L. Nortier.  Aristolochic acid nephropathy: A worldwide problem.  Kidney International 74.2 (2008):158)。

且不说这种禁用有没有道理,“CHN”这一帽子扣下来可想而知,本来在国际医药界就弱小的中医药受到的冲击可谓不小,那几年的文献报道到处都有“CHN”的说法,甚至可见“Chineseherbs disaster”这种字眼,似乎全球都要声讨“中草药”了(Meyer, M. M., T. P.Chen, and W. M. Bennett. Chinese herb nephropathy. Proc 13.4(2000):334-337.)。然而,大量的研究逐渐将罪魁祸首指向马兜铃酸及含马兜铃酸的药物,并发现非常严重的药材替代(substitution)、错认(misidentification)和错用(misuse)的现象,比如无论粉防己还是广防己都成了“防己”,不少审慎的学者开始呼吁将“CHN”改称为更为准确的“AAN”,其中也包括Vanherweghem本人(Gillerot,G, et al. Aristolochic acid nephropathy in a Chinese patient: time to abandonthe term "Chinese herbs nephropathy"?.  American  Journal of Kidney Diseases  the Official Journal of the National Kidney Foundation 38.5(2001):E26; Chen, H. Y., et al.  Time to abandon  the term "Chinese herbsnephropathy". Kidney International 60.5 (2001):2039-2040; Cosyns, J. P. Aristolochic acid and  'Chinese herbs  nephropathy':  a review of the evidence todate. Drug Safety 26.1(2003):33)。

当然,这里面还有另外一个因素。在欧洲有一种被称为“巴尔干地方性肾病”(Balkanendemic  nephropathy)的流行病,是由于食用了混有铁线莲状马兜铃(Aristolochia clematitis L.)种子的小麦制品导致,与所谓“CHN”类似,两者的病理学表现均为肾皮层由外到内呈递减的低增生型间质性纤维化,显示出典型的马兜铃酸的肾毒性特征。这也就意味着所谓“马兜铃酸肾病”不仅仅是使用含马兜铃酸中草药的问题还是环境毒物暴露所致,因此,“马兜铃酸肾病”也被称为“马兜铃酸-巴尔干地方性肾病”(Aristolochicacid - Balkan endemic nephropathy2)(De, Jonge H, and  Y.Vanrenterghem. Aristolochic acid: the common culprit  of Chinese herbs nephropathy and Balkan endemic nephropathy. Nephrol Dial Transplant.23.1(2008):39-41;  De Broe,  Marc  E.  Chinese  herbs nephropathy and Balkan endemicnephropathy: toward  a single entity, aristolochic acid nephropathy. Kidney International 81.6 (2012): 513.)。

别小看了改名称这回事,科学家讲实事求是,同时,也是很讲“名节”的。从另外一个角度来说,自2000年以来,“马兜铃酸肾病”的说法终于可以“盖棺定论”,这既减少了不明真相者对全体中草药的否定和抹杀,也多少减轻了该事件对整个中医药行业信誉的损害。然而,这么长时间过去了,随着对马兜铃酸肾毒性研究的深入,人们对中医药的质疑却未随之消散。有文章甚至认为我国的食药监部门不作为,“回避、无视和淡化”该类问题等http://www.sciowl.com/2017/11/10/ma-dou-ling-suan/?shareby=&id=4409&from=timeline)。那么,“马兜铃酸肾病”究竟是不是中医药的错?药监部门如何才能有作为?不少的新媒体网站已有不少的文章覆盖这类问题(http://mp.weixin.qq.com/s/FpDdkVxSV3lyrj2pDtPLHA)。科学网中也有不少博文,有介绍“马兜铃酸肾病”研究历史的http://blog.sciencenet.cn/blog-279293-590815.html,有提到我国食药监管部门反应的http://blog.sciencenet.cn/blog-279293-1081969.html)。无论如何,有关“马兜铃酸肾病”的研究会继续,讨论或争鸣也将持续下去,相信最终会澄清或纠正那些五花八门的说法,引导公众客观理性地看待中医药

 

“马兜铃酸肾病”名称的变迁(参考自Debelle, F. D., J. L.Vanherweghem, and J. L. Nortier. Aristolochic acid nephropathy: A worldwideproblem. Kidney International 74.2(2008):158

 

 



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