当前我国甾体激素药业半合成原料凸现趋势：薯蓣皂素PK 4AD

（三）

杨顺楷     四川  成都

1. 历史沿革的回顾

1. 开拓者—R.E. Marker及其在墨西哥开发薯蓣皂素的风险投资公司（Syntex）PK普强制药的豆甾醇起始的半合成路线

    

   早在1940年代早期，Marker这位美国宾州州立大学化学教授已经应用化学降解植物皂素制甾体激素的半合成研究工作，其中就有利用产于中美洲墨西哥地域的薯蓣皂素经由8步化学法制得孕甾酮；同期普强制药（Upjohn）借助反流结晶工艺从大豆油脂工业加工副产物中分离出豆甾醇，再经由豆甾醇起始数步化学法合成了孕甾酮（产率60%，高于用麦角固醇的半合成工艺37%产率）。这两条各自选择植物资源甾体原料半合成路线第一次以孕甾酮为目标,技术经济性的PK，结果前者孕甾酮由1945年的每克30英镑降低到1955年的每克12先令；后者同期竞争性的生产价格也大幅度降低，从每克3先令6便士到1先令6便士。这就为紧接其后的抗炎皮质激素合成提供了可用的可行的中间体。与此同时，全合成甾体化合物（含避孕药）也取得实验研究成果。

    

   R.E. Marker开拓的墨西哥薯蓣皂素制甾体化合物路线，谁知道居然成为了延续至今的主体半合成原料。顺带穿插一个于此有关的真实故事，当其Marker在薯蓣皂素制甾体化合物一系列研究工作论文发表后，紧接着在墨西哥开办薯蓣皂素的风险投资公司（Syntex）；这些激励了当时（1942年）还是宾州州立大学化学系学生（后来成为普强制药高管层人士之一）的“我”，自然对甾体化合物发生了强烈兴趣，就直接去问院长F.Whitmore，“我”可能有同Marker一起工作的机会时，被立即告知没有解释的余地，“我们将要求很快关闭Marker教授的实验室！”可见，无论东西方科学技术教育管理层的“领导”都存在十足的官僚主义，哪管你的科学技术成果有多么重要的价值，滥用权力也是常态。

    

         2. 甾体微生物转化的里程碑—根霉菌生物转化孕甾酮成为11a-羟基孕甾酮

   1950年发生的微生物酶促氧化甾体C-11位是甾体化学发展史上里程碑事件。那就是由普强制药公司的Murray和Peterson合作，前者负责微生物筛选，结果发现无根根霉首次转化孕甾酮底物成为11a-羟基孕甾酮（转化率50%）；继之优选出黑根霉（转化率80-90%）产出11a-羟基孕甾酮，同时伴有6a，11a-二羟基孕甾酮副产物存在。Peterson负责生物转化产物的分离和结构表征。正是这一化学和生物结合的突破性进展，导致50年代发现的抗风湿关节炎特效药皮质激素可的松类得以快速发展，11a-羟基孕甾酮生物工艺的成功，迅疾触发了自1949年开始的“可的松时代”，很快引起世界范围内竞争性研究与开发实用化合成皮质激素浪潮，形成全球范围甾体激素药物创新发明的“黄金期”。

   自然，这一令人吃惊的快捷事件使得普强制药较早拥有竞争的优势条件，例如，从11a-羟基孕甾酮出发，8步合成可的松；先前须得多步的化学法合成已经由微生物酶法转化一步合成法取代。但是，普强制药率先开发利用从大豆油脂工业副产品分离出豆甾醇，再经由豆甾醇起始数步化学法合成孕甾酮→11a-羟基孕甾酮→可的松的工艺路线堪称经典，这一开拓性的技术路线一直由普强制药公司持续了25年。但是，也留下了一个大宗分离豆甾醇以后，剩余的大量含有谷甾醇等废弃物被丢弃，堆放在南达科达州旷野土地上，成为一个污染环境引人注目的问题。到了70年代早期，对仅仅开发利用了大豆植物甾醇中存在的姐妹甾醇之一—豆甾醇，而对数量庞大作为废弃物未利用的谷甾醇料堆也要使之复活，故普强制药也正式启动了基于化学或生物学方法开发谷甾醇课题。其成果就是利用分枝杆菌突变株发酵降解断侧链产出4AD，以及9a-OH-AD，结合已有的微生物学-化学工艺的整合，重新使得普强制药在皮质甾体激素药物领域一直处于进退自如执牛耳的地位。到1980年代美国市场可的松售价每克仅46美分，较早期的每克200美元价格降低了400倍。

    

          3. 墨西哥薯蓣资源开发从兴盛到衰落

   墨西哥是全球薯蓣植物资源最为丰富的国家之一。如前所述，自从R.E. Marker首次开发成功利用薯蓣皂素化学降解制皮质激素的半合成研究工作以来，其技术经济的合理性得到极大改善，特别是微生物法生产11a-羟基孕甾酮，再结合数步化学法合成可的松，很快建成了普强制药的可的松生产线。这就加快了对孕甾酮的巨量需求。尽管普强制药已经开通了从豆甾醇→孕甾酮→11a-羟基孕甾酮→可的松生产线，但是也要购买由墨西哥薯蓣皂素产出的孕甾酮，以补足固有生产线豆甾醇→孕甾酮产能的不足。事实上造成了两条半合成路线生产孕甾酮的商业竞争，显然蓣皂素产出的孕甾酮路线商业性胜出。这一开发利用墨西哥薯蓣皂素的局面得到快速发展，到了上世纪60-70年代墨西哥已经成为了全球生产薯蓣皂素的大国，其产量占全球1/3 以上。由于野生资源的日益匮乏，到70年代墨西哥把初级薯蓣原料价格由600美元/t提升到2600美元/t。这就使得原有在墨西哥投资开办的皂素厂和延伸的中间体工厂的众多外国大公司，以及美国开设的薯蓣栽培试验站都纷纷关闭撤走。于是墨西哥薯蓣资源的开发利用由60-70年代的鼎盛期走向低谷，到80年代末已处于全面停顿状态，现仅存本国一家规模不是很大的公司在继续运作。可见，作为发展中国家，即使你有丰富的自然资源，如果没有后续的科学技术支撑，自己有能力开发出进入国际市场的产品，并可以实现商业化，才真正谈得上有利于本国发展经济，解决国计民生问题。墨西哥薯蓣初级原料价格的大幅度提价，由于上述因素，导致上世纪90年代以来，国际市场薯蓣皂素供求矛盾更突出，缺口更大。

   鉴于这一因素，我国不失时机地就成为了国际市场薯蓣皂素资源开发利用的头号大国，从早期每年产出百吨级薯蓣皂素，到了90年代进入千吨级水平，野生资源疯狂采挖几近完毕，又无节制地盲目大搞人工种植，其灾难性结果可想而知（可见同名博文（二））。

                                             (待续）