生物科技产业政府高管层“叶公好龙”典型表现：

——回顾国内30年生物制造L-Phe到APM产业经济发展过程的真相

杨顺楷      四川  成都

1.前言

 1985年秋，在北京友谊宾馆召开的中科院院内有关研究所“涉农”高科技项目（蛋白饲料开发）课题汇报研讨会上，笔者以自选课题“红酵母生物转化肉桂酸制苯丙氨酸”（后列入88-90面上国家自科基金项目）参会。其时科学院生物局有关项目主管领导谈到氨基酸产业研发时，特别提到L- 苯丙氨酸（L-Phe）开发进展迟缓，医药用及研发二肽甜味剂阿斯巴甜（APM）所需关键氨基酸L-Phe（工业级）只能依靠进口 ；而其时境外欧美发达国家，如美国已经在食品饮料行业广泛使用这种口感极佳甜度为蔗糖200倍的低能营养性甜味剂，地方业内人士也认可这种称之为“天苯甜”的甜味剂为追求目标。声称国内关键在于L-Phe产品的“技术可行-经济合理”的产品面市。当时与会的国家计委及国家经委的同志也发言，将L-Phe到APM的产业开发提高到为我国开辟新糖源的战略高度来认识，因为我国一直是食糖（蔗糖）进口大国，一旦我国到国际市场购糖，则糖价直线上涨；而国内的代糖甜味剂，如甜叶菊仍需依赖农业种植，加之后加工的成品口感（草腥味）仍难尽人意；产量庞大的糖精产品已被列入有害健康予以限产名单之列。当时国内外有识之士均认可APM为保健型的健康甜味剂，发展潜力巨大，于是笔者开始了从事生物制造L-Phe的难忘的研发历程。

2.时间历程

1）1985-1991 所长基金0.5万，院里资助出国人员回所经费0.5万元，88-90年度国家自然科学基金资助（2万元）项目批准意见“采用化学-酶法进行不对称合成研究国内开展尚少，且目标为国内急需的L-Phe，显然有重要的应用前景”如是说，项目执行期间（1988-1990）拟定于89年8月13-18日由中国生化学会发起，科技部25人组团赴韩国（尚未同我国建交）首都汉城参加IUB属下的5FAOB 大会，并邀请笔者作分组口头报告（Biotransformation of trans-Cinnamic Acid to L-Phenylalanine——Microbial Screening and Primary evaluation1 for Phenylalanine Ammonia-lyase）,遗憾的是此次由中国生化学会首次全国范围组团参加国际学术会议因种种不可克服的原因流产，笔者赶到汉城（首尔）时，刚好是在汉城希尔顿大酒店的5FAOB 大会晚宴谢幕之时。1991-03-13通过了由中科院CD分院的技术鉴定，其后该阶段成果转化陷入低谷。

2）1992-1995 经江苏连云港市科委牵线搭桥，同该市酿化厂签订了成果转让协议（10万元），共同开展从甲方技术人员到乙方实验室技术培训，到甲方开展L-Phe公斤级产品的中间试验；期间乙方从滇西芒果园土壤样品中，借助定向富集培养分离技术，获得一株较高活性野生型红酵母纯培养物，结合传统理化育种程序，选择出成功用于L-Phe公斤级中间试验的红酵母A1401 菌株；95年6月通过了省部级技术鉴定，也是国内研制L-Phe肉桂酸酶法工艺技术鉴定的首例，打破了国内3条技术路线竞相研制长期徘徊不前的局面，为百吨级工业规模试制奠定了技术基础。其时，上海口岸进口的L-Phe 价位20万元/t，APM为480元/kg(48万元/t)。

3）1996-1997 中试企业方脱离所方，自行独自与绍兴嵇山企业集团签约组建下属亚美生化公司进行百吨级工业规模L-Phe酶法试生产成果转化，因不规范操作工业试制限于困境；同期所方继续开展了菌种选育及生物转化参数优化的实验研究。

3）1998-2005 绍兴嵇山公司邀请了国内顶尖生物化工专家现场会诊，给出的意见是请源头技术专家出马，仍然以所企合作签约的方式进行产业化试制。98年6月所方履约到绍兴亚美公司，7月14日菌种转化比较实验结果表明，所采用的4株菌种（所方和中试企业转让方各2支斜面），所方从红酵母A1401继续选育出的105-7菌株排第一，明显优于中试企业方提供的1401-58和1401-30菌株，甚至所方原来直接筛选出排第二的深红酵母AS2.166（，杨顺楷等，用红酵母静止细胞转化反式肉桂酸产生L-苯丙氨酸，《全国第二次工业生化学术会议论文摘要，P177；1987年10月28-31，西安》）都优于1401-58和1401-30菌株。这样，结合调整了的生物转化参数优化工艺，民企亚美生化公司于1998年9月首次成功在国内实现了百吨级产能的肉桂酸酶法生产L-Phe生产线正式投入运营，结束了我国长期依赖进口不能生产L-Phe的历史。98年春工业级L-Phe价位19万元/t，APM为38万元/t；98年夏，上海口岸进口美国APM，国内售价480元/kg。

99年春天，在苏州召开的全国氨基酸会上，大会主席在台上作报告提到L-Phe时，声称国家项目还要继续攻关，其时台下参会的每一位代表面前已经由亚美公司老总赠送了一份产品质量符合FCCIV的国产化L-Phe样品，场面甚是尴尬而幽默。可惜好景不长，很快在亚美公司的库房里储放了数十吨的L-Phe产品销售不畅而压库，造成流动资金短缺。这一现象促使亚美公司在半年内完成延伸产业链联产开发生产APM，99年夏天国内APM 售价降到30万元/t。到千禧年时亚美生化已经成为国内首家既能生产L-Phe又能生产APM的国家级高新技术企业。有路甬祥题字为证：“发展生物高科技产业，振兴绍兴经济社会进步”（千禧年四月廿三日），其时已经形成肉桂酸酶法生产L-Phe每月10吨产品的工业试制生产线，即实现预期设计目标100t/a L-Phe产能。继续革新挖潜的目标在于产物回收的下游技术，亚美生化在国家和省地方支持下，不失时机采用了有机膜（微滤-超滤）中下游工程技术，很快将L-Phe产能扩增到300 t/a，有力地推动了国内L-Phe和APM的产业化，适时打开了国内外市场，L-Phe售价15-16万元/t。

鉴于亚美生化肉桂酸酶法工业试生产L-Phe的成功，借助该中试技术国内陆续又有2家企业开发出了百吨级产能生产L-Phe的工程装置。2005年冬春时节，笔者应邀分别访问了江苏滨海常滨化工公司和山西晋城煤电化工公司。仅以前者（常州牛塘化工控股常滨化工）为例，L-Phe产量2002年，200t；2003年，近200t，2004年，500t；2005年，估计300-400t。据保守估测3家企业投产肉桂酸酶法生产L-Phe在此期间共计2000多吨。

4）2006-现在 与此同时，美日韩也对我国开始实行L-Phe产品的低价倾销，以及提供L-Phe（工业级）产品（到岸价8万元/t）委托国内企业加工APM产品（作价15万元/t售出），例如仅仅日本味之素一家企业，APM在全球的销售量就从3000 t/a猛增到5000 t/a水平；同期，国内L-Phe生产的技术竞争也已经悄然抬头，那就是以福建师大工业微生物教育部工程研究中心与麦丹集团紧密型合作，终于攻克了基因工程育种的糖质原料直接发酵生产L-Phe的技术难关，L-Phe产品陆续进入国内外市场，为长三角已经形成千吨级规模生产APM的5家企业，即常州牛塘化工，宜兴汉光，亚美生化，常茂生化，溧阳维多提供了质优价低的L-Phe（工业级）产品，进一步推动了我国的L-Phe和APM产业经济发展步伐。特别是以麦丹集团为首的L-Phe生产企业，自2009年以来一举跃升为国内第一（5000t/a）世界第二的L-Phe生产企业，估计2012国内的L-Phe产量将达到或超过1万吨。笔者近期在长三角调研L-Phe和APM生产企业的情况表明，现状令人喜忧参半。L-Phe国内售价跌破5万元/t，APM降低到10万元/t以下。市场销售情况不佳，出口受阻，内销渠道不畅，企业订单少，库存增加。据说，国内糖质原料发酵L-Phe的产能将很快猛增到年产数万吨规模；同时，欧洲市场又放出APM作为食品甜味剂的“安全性”问题之风，美日有关公司减低工业装置开车率。而现实情况是近年全球L-Phe产量已达到或超过年产3万吨，APM消费量已过2万吨。反观国内目前政府高管层对生物制造L-Phe到APM产业经济发展，如何科学合理有序地实现开辟新糖源的战略目标倒显得“叶公好龙”，因为国内L-Phe产量已达到或超过年产1万吨，APM产能已经有万吨级水平。如何启动国内L-Phe及APM产能的合理布局，开启二肽甜味剂APM国内庞大内需市场？如何保护相关的L-Phe及APM的知识产权，实行可行的法制管理？如何就我国的发酵产业怎样调结构转方式，看来已经更名为“中国发酵产业协会”的领导们也未见出台管控方略，市场与计划调控的合理平衡倒是在我国L-Phe及APM产业经济发展过程中值得认真关注并管控的，否则国内再度出现生物制造L-Phe及APM产业经济“混沌无序恶性竞争”局面并非危言耸听。那么85年秋在北京友谊宾馆会议上前国家计委及国家经委同志发言要将L-Phe到APM的产业开发提高到为我国开辟新糖源的战略高度目标，不知又要推迟到何时实现？（待续）