糖皮质甾体激素药物D 环结构改造在当代临床医学中的重要意义

                                                       （中）

                                                杨顺楷          四川   成都

1. 历史发展简介

   作为天然甾体激素化合物的发现，早在20世纪30-40年代已经被发现。对其不同类型化学结构与生理功能的研究，作为药物可分类成为四大类，即肾上腺皮质激素（含糖皮质激素和盐皮质激素），性激素（含男性激素和女性激素），以及孕激素。尤其是在40年代末发现可的松药物临床治疗风湿关节炎，极大推动了该激素药物合成化学的发展。当时的甾体化学知识，对于须得在可的松C环的C11位引进一个氧原子被认为是十分困难的，但是生物化学家发现利用肝匀浆作为生物催化剂与可的松前体化合物（底物）保温，可以较为顺利的实现C11位的羟基化，实现了可的松药物合成。于是可的松的临床治疗风湿关节炎的神奇药物，顿时风靡全球。不过当时该药物的价格比黄金还贵，不是一般平民百姓能够用得起。

   在那时候处于美国密西根州的卡拿马如的一家普强制药公司，很快从利用肝匀浆的生物催化技术，转换利用从微生物筛选出真菌无根根霉菌种，对可的松前体进行C11位的羟基化。当时对可的松前体的化学半合成部分，采用的是利用从豆甾醇中分离出的Beta-谷甾醇-孕甾酮-17-羟基-孕甾酮；同期，辉瑞经由RS生物发酵，完成了氢化可的松（糖皮质激素的代表药物）的工业开发。这种借助甾体药物化学半合成，结合生物转化发酵技术，大大推动了甾体激素药物的产业发展。到80年代初，美国的可的松（每克仅几美分）等药物的制造成本，较之50年代初下降了近400倍之多。当然，这其中包括大量开发利用墨西哥的薯蓣皂素资源替代了Beta谷甾醇的半合成路线有关。

   早期，对于开发利用具有ABCD四环结构的甾体生物资源，各国都开展了广泛的研究。开创建立半合成原料路线，均都对动植物，以及微生物真菌类的酵母甾醇予以研究。例如法国就从动物的胆酸开发出合成出皮质激素药物路线，英国和意大利科学家从非洲肯尼亚的藩麻皂素资源开发合成了糖皮质激素药物，德国在工业开发植物甾醇制4-AD路线都作出了出色的工作。此处，不得不介绍美国宾夕法尼亚大学化学（化工）系一位教授，深入墨西哥调查薯蓣植物资源，率先建立起一条借助植物化学提取薯蓣皂素，经由化学法，即铬酐氧化-开环裂解制得醋酸双烯醇酮这一很有用的C21孕甾中间体，结合普强制药公司开创建立起的可的松生物转化（C11-OH）和多步化学合成工艺路线，使得糖皮质激素作为抗炎药的药物工业化生产进入了一个新时代。但是，早期这一从薯蓣皂素化学氧化，得双烯中间体的铬污染问题，留下环保隐患至今未除。

   记得以美国普强制药公司为代表的甾体激素药物创制先头公司，在该公司纪念发展甾体激素药业25周年

   一篇综述文章中自豪地提到，全球现代甾体激素药物的“研究与开发社区共同体”起源于密西根的卡城（Kalamazu），由它汇聚起全美及欧洲等国家的甾体药物化学家，有机合成化学家，生物技术及微生物发酵化学等工程技术专家，终于奠定了现代甾体药物产业发展的基本框架结构，发展出了以糖皮质激素

        抗炎药物，盐皮质激素，避孕药物，性激素（女性激素/男性激素），以及蛋白同化激素等上百种原料药以

        及数百种制剂类甾体激素药物，成为现代临床用药仅次于抗生素的第二大板块。仅就半合成原料路线的原     

        料选择，普强制药已经有较为充分的技术储备。先后建立起应用本国丰富的大豆植物甾醇资源和墨西哥薯                           

         芋皂素的半合成生产糖皮质激素药物产品的技术路线。

        70年代初墨西哥政府对产于本国的薯蓣皂素资源大幅提高出口价，美国普强制药等公司很快利用大豆甾醇分离出的beta-谷甾醇作为半合成原料，转产糖皮质激素药物 。这样一来，原有在墨西哥加工薯蓣皂素的美资企业全部撤资，其造成的后果可想而知，给墨西哥的薯蓣资源产业经济发展带来了很大损失，长期恢复不了元气；其后由我国的薯蓣皂素资源取而代之。 又如，普强制药在植物甾醇开发利用方面，其技术储备早就预言，微生物学方法转化植物甾醇产物9-OH-AD，是又一次重大微生物甾体转化的技术突破。这一先进的技术路线，到如今已经成功替代旧有的薯蓣皂素-双烯合成路线，仅仅经由植物甾醇发酵产出 4-AD ,  再经微生物法引入C9-OH，或直接产出9-OH-AD产物。由此借助已有的成熟化学法，生产含卤糖皮质激素药卤（F，C）高端四环改造药物，满足临床医学治疗需求。

2.  我国的技术跟踪及成就

我国是从1958年开始研发甾体激素药物。差不多10年功夫，基本上完成了对当时国际上已经有的主要品种从实验室研制，到工业化试制、投产的发展阶段。其中，由黄鸣龙教授创制的“七步法合成醋酸可的松”达到了国际先进水平。那个时期能够承担这种高技术产业门槛的制药厂，基本上都分布在上海天津北京沈阳。半合成薯蓣原料的供应地，主要是内地的山区地域，如四川湖北山西陕西等省的野生薯蓣资源。那时，由基层的供销社收购薯蓣根茎，整车皮运到指定的制药厂，集中加工制薯蓣皂素。自然，那时采用的是化学酸法水解，耗用大量清水冲洗，除去水溶性杂质，水不溶性的“水解粉”再经由溶剂汽油萃取，结晶分离白色的薯蓣皂素产品，1吨产品耗用上百吨吨薯蓣初级原料。可见其水资源消耗及能耗都较高，这就为后续的环境保护提出了挑战。例如当时的天津红旗制药厂，大同制药厂，湖北（襄樊）制药厂等皂素定点厂，专门用于生产薯蓣皂素。皂素产品专供沈阳天津和上海的相关制药厂，利用多步化学合成和微生物发酵转化技术生产糖皮质激素药物产品。

到70-80年代，我国的以糖皮质激素药物产品的工业生产，以四大基础糖皮质激素，即可的松，泼尼松，氢化可的松，氢化泼尼松已经全面进入规模吨级产品阶段，除了满足国内临床用药需求外，开始尚有一定数量的甾体激素原料药及中间体出口。特别是双烯醇酮中间体，很受欢迎，到l80年代初西德先令制药公司，愿意用2kg植物甾醇生物降解法产出的4AD，换取我国的1kg薯蓣皂素产出的双烯醇酮中间体。这期间我国的高效糖皮质激素，经由D-环改造的地塞米松，倍它米松，及其磷酸盐产品，6-甲基泼尼松龙，以及外用的6，9-F化产品等也都纷纷投入小规模生产，逐步成为了依赖单一薯蓣皂素资源的甾体激素药物大国。到如今，美国的糖皮质激素

原料药如氢化可的松，地塞米松原料药辉瑞公司也停止了生产，全部从我国进口。

3.我国甾体激素药物产业过去30年无序发展应该记取的教训，艰难的产业结构转型创新之路在途中

90年代前后，国内的野生薯蓣资源开发利用基本上已经枯竭，国内的薯蓣皂素生产厂家已经有数百家之多，竞相出口薯蓣皂素，双烯醇酮等中间体产品出口换汇，完全处于混扽无序的状态。例如，薯蓣原料本已经不足以满足国内优势企业生产糖皮质激素药物（C21甾体骨架），反而还将薯蓣皂素-双烯物，断掉边链生产4-AD，用以出口换汇（国内退税）。这就对稀缺的薯蓣皂素-双烯醇酮原料造成极大的浪费，原料利用很不合理。

鉴于国内野生薯蓣皂素原料枯竭，于是大约在80年代末90年代初，西部山区地域开始发展“黄姜（盾叶薯蓣）人工种植”，地方政府喊出了“脱贫致富种黄姜，2年变成万元户！”于是国内这一波“人工种植”热遍大江南北，经过“炒种”，“谷贱伤农”的盲目无序发展，黄姜低价出售，以至于产出1吨皂素需用150吨黄姜；加之，皂素加工过程中产生的酸解含糖废水，以及“水解粉”被耗用大量清水冲洗到中性，所产生的大量废水未经处理，直接被排放到自然环境中，这对环境保护造成极大危害。另一个对环境保护造成极大危害的问题，就是同期原有加工皂素-双烯醇酮中间体的技术，原封不动扩散到农村“乡镇企业”，对环境有害的“铬渣”处理方式就是在山地僻静处挖深坑埋掉，自然造成对土壤及地下水的污染。这一过程到了新世纪初，由于“黄姜生产过剩”，薯蓣皂素生产企业产品售价，远低于制造成本，自然是不可持续的，许多“乡镇企业”倒闭关门。

进入新世纪初，我国单一依赖薯蓣皂素资源，发展糖皮质激素药物产业基本已经走到尽头，因为新世纪对医药化工全球提出的3条“金标准”，即提高资源利用率，降低能源消耗，对环境友好必须强制执行。在如此情势下，我国南方和北方企业，各自从国外引进了2条植物甾醇发酵生产4-AD的生产线，开始了艰难的产业转型创新之路。到目前为止，植物甾醇发酵生产4AD（含ADD，以及9-OH-AD）已经达到千吨级规模；过去10多年来，已经初见成效，已经有后起之秀企业 ，完成了后续糖皮质激素药物产品的工业开发，通过了FDA等欧美国家相关机构的认证，这是令人倍感欣慰的。前途未有穷期，道路仍然漫长，但是可以相信，经过一代又一代甾体激素药物产业发展人士的努力，完成从甾体药物产业大国，成为以糖皮质激素药物高端产业发展的强国是指日可待的。