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我们细胞核中的DNA都有用吗?上:历史回顾

已有 4362 次阅读 2012-12-25 09:51 |个人分类:生物学|系统分类:科普集锦|关键词:的 是 遗传物质 排行榜 细胞核

DNA是遗传物质,遗传物质决定了我们的生长、发育、疾病,甚至行为举止。DNA当然应该是有用的了。

但实际上,这个问题并非这么简单。 生物学家在这个问题上争论了很久。2012年一项荣登多个排行榜的ENCODE项目,告诉大家,这个问题有结果了,人类基因组中的DNA基本上没有废物, 都有用。科学界为之一震。震惊之余,仔细思考会发现,问题没有他们想象的那么简单。目前的研究结果,远未弄清楚我们的细胞核中有多少有用的DNA。美国的 《Science》在将其选为2012年十大科学突破时,同时也简短的说明了很多科学界对ENCODE这一结论的怀疑。除了博客论坛外,也有正式的评论性文章在学术期刊上发表了(1,2)。这篇博文中,我先简单介绍一下这一领域的来龙去脉,再介绍国际上对ENCODE结论的质疑,最后讨论鉴定DNA有没有用应该怎么做。

在Watson 和Crick提出DNA双螺旋模型之后,科学界普遍认可了DNA是生物体的遗传物质。既然是遗传物质,DNA当然是有用的了。这种简单朴素的想法没过多久,就受到了挑战。

氨基酸序列进化的分析显示,分子水平上,多数变异都是中性或者近中性的。这就是木村资生(Motoo Kimura)等人在上世纪60年代末提出的分子进化的中性学说(3,4)。 这一学说可以说是对达尔文进化理论的完善和补充。达尔文强调自然选择是生物进化的动力,虽然也不排除随机偶然因素的作用,但对随机因素重视不够。中性学说提出后的大量分子进化研究,使人们真正认识到,至少在分子水平上,没有太大好处或者坏处的中性、近中性变异很普遍。当然,现在大家也不接受木村资生的极端 中性说法,认为还是存在少量明显有益的变异,多数变异也并非完全中性,而是弱有害、弱有益的近中性突变(5)。一开始以为都是好的、坏的,后来有人说都是不好不坏的,这两种看法占据了三个极端特殊点,相当于一条数学坐标轴上的正向极大值、负向极大值和中间的0点。从哲学的角度,其实也很好理解,大善大恶的极端人很少,完全不好不坏的人可能也没几个,多数人还是小善小恶的平常人。事后诸葛亮的看法是,分子水平上的变异,极端的不可能是大多数,大多数必然是弱有害或者弱有益的。既然变异多数都是接近中性的,承载变异的DNA当然也应该有很大比例是弱有益或者弱有害的。

Junk DNA(按习惯翻译成垃圾DNA,准确翻译应该是废物DNA)概念的直接来源是人类对基因组大小的研究。一种生物单倍体细胞核内遗传物质的总和称为该生物的基因组。上世纪七十年代初,人们认识到,形态结构生活方式等表型上很接近的物种,有的基因组大小差别很大。基因组是遗传物质的总和,遗传物质决定了生物体的复杂性,当然应该是越复杂的生物基因组越大了。但实际观察的结果是,基因组大小与生物体的复杂性之间没有正相关性。这就是分子生物学中著名的C-value悖论(6)。DNA的多少与生物体的复杂性关系不大,也就是说基因组中有些DNA对生物体的复杂性可能没有贡献或者贡献很小。人们从这两个角度 思考其中的原因并提出了假说。其中一类假说认为,基因组中大量DNA虽然没有编码蛋白质或者调控基因表达这类决定生物体复杂性的功能,但可以有其他作用小 一些的功能,如作为填充物,决定细胞核大小进而决定细胞的大小、细胞分裂的快慢、甚至代谢速率等。表型上,体积或者速度上的一个小变化,但需要DNA含量上的巨大变异来完成。这一类观点的代表性假说是细胞核骨架假说(7)。另一类观点就是干脆认为大量DNA没用,将这些没用的DNA称为垃圾DNA (8)。

如果没用,为什么能在细胞核中存在呢?存在的就应该是有用的。持这种观点的人很多,包括神创论者、披着科学外衣的智能设计论者, 以及对进化生物学了解不够多的生物学生或学家。我本人,过去就是最后一类人,虽不信宗教,但相信“存在的一定是有用的”,只不过它的用处可能没有找到。所以我本人曾经尝试着从不同的角度为非编码的DNA中的一大类(内含子)寻找生物学意义(9,10)。最近对自然选择理解深一些了,才开始反思,凭什么存在就必须是有用的?从自然选择的角度看,没用的,如果产生了,只要是坏处不够大,就不可能被淘汰掉。微弱有害或者干脆无害序列因转座、重组、复制错误等原因在基因组中不断产生,如果没有办法淘汰,那自然是越来越多。这样思考的结果是,不同生物基因组中垃圾DNA的多少取决于这种生物垃圾DNA的产生速度以及垃圾DNA的淘汰效率。产生速率大但淘汰效率低的物种基因组就会越来越大。

1、Eddy, S.R.(2012)The C-value paradox, junk DNA and ENCODE, Curr. Biol. 22:R898-R899.此文介绍了垃圾DNA的来龙去脉,同时从进化生物学的角度批评了ENCODE的结论。
2、 Niu DK and Jiang L (2013). Can ENCODE tell us how much junk DNA we carry in our genome? Biochemical and Biophysical Research Communications doi:10.1016/j.bbrc.2012.12.074.我们这篇文章主要从分子生物学的角度讨论。
3、http://baike.baidu.com/view/346559.htm
4、http://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%9C%A8%E6%9D%91%E8%B3%87%E7%94%9F
5、木村资生的学生,也是中性学说的早期参与者之一,目前坚持近中性学说并撰写了多篇综述论文。http://en.wikipedia.org/wiki/Tomoko_Ohta
6、http://en.wikipedia.org/wiki/C-value_enigma
7、Cavalier-Smith, T.(1978)Nuclear volume control by nucleoskeletal DNA, selection for cell volume and cell growth rate, and the solution of the DNA C-value paradox, J. Cell Sci. 34:247-278. 此处不要与细胞核中的骨架蛋白弄混了。此假说中,大量DNA起到了广义的骨架作用。
8、Niu DK (2007). Protecting exons from deleterious R-loops: a potential advantage of having introns. Biology Direct 2: 11.
9、 Niu DK and Yang YF (2011). Why eukaryotic cells use introns to enhance gene expression: Splicing reduces transcription-associated mutagenesis by inhibiting topoisomerase I cutting activity. Biology Direct 6: 24。

后续博文:《我们细胞核中的DNA都有用吗?中:人类基因组测序和ENCODE项目》和《我们细胞核中的DNA都有用吗?下:任重道远


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