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糖尿病日话胰岛素

已有 822 次阅读 2020-11-14 22:02 |系统分类:观点评述

  今天是联合国糖尿病日(World Diabetes Day),糖尿病对人类健康的威胁不言而喻,而且随着生活水平的提高,我国糖尿病的发病率逐年上升。糖尿病的治疗主要靠胰岛素。胰岛素是由位于胰腺中的胰岛β细胞合成的,通过血液循环到达全身,到达各组织器官(肝脏、肌肉和脂肪组织等)的靶细胞,调控细胞内的物质代谢。β细胞合成出现异常,或者靶细胞对胰岛素响应出现异常,都是糖尿病的病因。前者称之为胰岛素分泌不足,后者称之为胰岛素抵抗。之所以将糖尿病日设在11月14日,是为了纪念弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)的诞辰。1922年,班廷与贝斯特(Charles Best)等从动物胰腺中提取到可供临床应用的胰岛素,为临床治疗糖尿病作出开创性贡献,获1923年诺贝尔生理学或医学奖。

1923年生理学或医学奖.jpg

图1:1923年诺贝尔生理学或医学奖获得者班廷和约翰·麦克劳德(后者并没参加实验,仅仅作为实验机构负责人署名)

     20世纪40年代中期,在知道蛋白质是由氨基酸组成之后,英国科学家桑格(Frederick Sanger)领导的研究组试图破译蛋白质的氨基酸序列。他们选择胰岛素作为研究对象,原因是胰岛素比较小,氨基酸序列短,还因为胰岛素是糖尿病患者的主要治疗药物,从动物胰腺中提取产量有限,如果能搞清楚胰岛素的氨基酸序列,就为后续合成奠定基础。桑格和他的同事艰苦奋斗8年,终于描绘出了胰岛素的51个氨基酸的排列顺序。1953年,这一不朽的成果被公布。正好与沃森和克里克公布DNA双螺旋模型是同一年。桑格因这一研究被授予1958年诺贝尔化学奖。

桑格.jpg

图2:桑格独享1958年诺贝尔化学奖

一个胰岛素分子是由两条链组成的异源二聚体,A链有21个氨基酸残基,B链有30个氨基酸残基,两条链之间形成两个二硫键,然后A链自己也形成一个二硫键。

Insulin_chain_A_and_B_linked_by_disulfide_bridges.gif

图3:胰岛素分子的模式图(绿色代表A链,棕色代表B链,黄色表示二硫键)

胰岛素的氨基酸序列公布后,人工合成胰岛素就成了一项世界性的热门课题,被提上了日程。据国外媒体报道,1955-1965年间,在世界范围内共有10个研究小组在进行胰岛素的人工合成。

     1958年12月,中国正式立项胰岛素人工合成项目。由当时的中科院生物化学研究所、北京大学、中科院有机化学研究所合作进行。历经七载,1965年9月17日,科学家终于获得了人工全合成牛胰岛素结晶。这是世界上第一次人工合成与天然胰岛素分子相同化学结构并具有完整生物活性的蛋白质,标志着人类在揭示生命本质的征途上实现了里程碑式的飞跃。

 1978年12月11日至13日,钱三强组织并主持召开了人工合成胰岛素工作总结评选会议。会议认为钮经义(生物化学研究所)、邹承鲁(原生物化学研究所,1970年调北京生物物理研究所)、季爱雪(北京大学化学系,女)和汪猷(有机化学研究所)四人的贡献最大。会议建议以钮经义同志一人名义,代表我国参加人工合成胰岛素研究工作的全体人员申请诺贝尔奖金。

 最终,美国人布朗和德国人维提希因“将硼和磷引入有机合成”而获1979年度诺贝尔化学奖。我国钮经义未能获选,自然令人惋惜。1982年,人工合成胰岛素研究成果获得国家自然科学一等奖。

      1978,首次采用重组DNA技术/基因工程方法,在大肠杆菌中生产由人工合成基因表达的人胰岛素,从此胰岛素的产量逐渐满足了患者需要。









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