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今年的诺贝尔医学奖是怎样将低氧适应和癌症联系到一起的呢? 精选

已有 4415 次阅读 2019-10-26 12:06 |系统分类:论文交流

 

2019年诺贝尔医学或生理学奖授予哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林、牛津大学弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫,以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎。获奖理由是:他们在细胞如何感知和适应氧气浓度变化机制方面的发现(for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability)。

这个研究领域相对比较小众,所以很多人对这项研究成果获诺奖有点意外。普通百姓对低氧适应并不了解,但是对作为兴奋剂的EPO比较熟悉。2019年8月13日,中国反兴奋剂中心公布消息:中国女排里约奥运会冠军杨方旭,被查出使用外源性促红素,被禁赛4年。而VHL好像又跟肿瘤有关系,我对这个领域也不太了解,感觉有点困惑:低氧适应和癌症是如何联系到一起的呢?

我仔细阅读了诺奖官网的相关资料,以及五篇关键文章,大概搞明白了。

在常氧条件下,也就是氧气浓度正常的环境中,脯氨酸羟化酶在氧气和铁离子的存在下,将HIF-1a的第564位的脯氨酸,变为羟脯氨酸(图中步骤3),而且第562位的亮氨酸氨有利于这个酶促反应,然而,该氨基酸位点位于HIF-1α和VHL蛋白相互结合的关键区域:第556-575位氨基酸。第564位的脯氨酸变为羟脯氨酸,是HIF-1α和VHL蛋白相互结合的必要条件,HIF-1α和VHL蛋白相互结合后,因为VHL蛋白具有E3泛素连接酶活性,从而使HIF-1α被泛素化,并被蛋白酶体降解(图中步骤2)。

而在低氧条件下,脯氨酸羟化酶不能催化HIF-1α第564位的脯氨酸变为羟脯氨酸,从而使HIF-1α和VHL蛋白不能相互结合,HIF-1α就会转移到细胞核,发挥其转录因子活性,与基因组上的低氧反应元件(Hypoxic Response Elements, HRE),从而调控40 余种基因的表达(图中步骤1),其中就包括促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO),以及血管内皮生长因子(VEGF)。

EPO的生物学作用主要是促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟,即促进红细胞的生成。对人类而言,胎儿时期,肝脏是EPO的主要合成器官。成年后肾脏是主要合成器官。EPO主要靠与受体EPOR结合发挥作用,而EPOR只在红系细胞和白血病细胞中表达。血液中红细胞多了,血液运输氧气的能力自然就增强了,从而抵消外界的低氧环境。

而VHL是von Hippel-Lindau的简写,von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征,希佩尔-林道综合征,是VHL基因突变所致常染色体显性遗传病(OMIM 193300)。正是由于VHL基因突变,导致VHL蛋白不能和HIF-1α,从而使HIF-1α不能通过泛素化被降解,而从细胞质到细胞核中,使血管内皮生长因子(VEGF)基因转录表达,VEGF持续表达就可能导致血管母细胞瘤。此外,HIF-1α作为转录因子调控的基因有四十多个,很多都会出现表达异常,所以VHL病患者表现为多器官肿瘤综合征,包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。



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