文/林正伟

       近年来，基因测序产业方兴未艾，这得益于测序技术飞速发展和科学家对基因组认识的持续深入。临床医生也愈加重视基因测序对疾病诊治的辅助作用，同时测序相关的商业化公司也如雨后春笋般大量涌现，纷纷描绘基因技术渗入人们日常生活后将带来的颠覆性图景。我们期待着未来的遗传信息数字化时代，也不禁会问：从科学研究到成熟的商业化应用到底有多远？

　　破解遗传密码靠技术进步

　　2000年可以说是测序技术的分水岭，之前是Sanger一代测序技术为主，之后有了二代测序技术（NGS），2010年之后三代测序技术的开发进入人们视野。其中，NGS发展突飞猛进，测序技术不断被优化，通量和速度不断提高，成本逐步下降。2008年后，测序成本下降幅度直接打破摩尔定律，人们正在通往100美元基因组测序的路上。成本降低对商业化和整个行业来说是好事情，因为低成本可催生新的商业模式，比如消费基因组市场。同时，我们要想到中国的存量测序仪已经很多，但是测序技术在不断地革新进步，随着最新测序仪的问世，旧设备面临的只能是淘汰，而这对企业来说，不仅仅是折旧的问题。

　　借助测序仪这一工具，科学家大大拓宽了对基因组的认识。早期的基因研究都是侯选基因策略，通量低且有选择偏倚，无法真正发现新的致病基因，后来过渡到基于SNP芯片的全基因组关联分析，对已知的常见单核苷酸变异进行无选择偏倚的筛选，但仍漏掉了大量低频和未知SNPs以及其他类型的变异，现在高通量测序仪将研究推进全基因组测序时代，科学家可进行无选择偏倚的全遗传信息的比对分析。但这些研究进展的最后落脚点大部分还是“易感基因”，而非临床致病基因。

　　表观遗传学将ATCG推进到更加细微和立体的研究层面，人们发现除了单纯的一维基因序列外，碱基的各种修饰和染色体的立体结构都在影响基因的生理功能，比如对甲基化、乙酰化、核小体、组蛋白等的研究，也发现了一些表观遗传标记。另外，对循环系统的cfDNA、exosome等的研究也直接催生了液体活检这个领域。当然也有很多物种的从头测序研究给未来的研究提供了必不可少的参考序列。

　　在Pubmed上查一下关于基因组的文章便知科学成果非常之多，侧面反映出整个行业的发展速度，但问题是从基因型到表型距离有多远？至少包含转录调控、翻译、翻译后修饰等核心过程，基因的功能研究及其与临床表型的关联机制是否需要更加深入的研究？基因组的一个表型相关性信号是不是足够满足临床的需求？在商业化环境中，很多公司会夸大这些关联信号的临床意义，从而误导部分群众或产生商业泡沫。从基因到蛋白到生理功能到表型，从来就不是独立的存在，科学界对于基因组和生命科学始终保持着一份敬畏心，相信未来踏实的研究者们会呈现出更加完整的遗传密码。

　　商业化方向需定位清晰

　　基因测序的商业环节可分为上、中、下游，上游做测序仪的开发，从全球格局看，Illumina在该领域处于强势主导地位，要解除其对中国市场的制约，我们确实应该有自己的测序技术。国内也有几家公司在立志做民族品牌，极具社会意义。但从商业角度看，我们应该重视国外的技术进步带来的强大竞争压力和投入产出比。

　　中游涉及企业最多，以做测序服务和提供耗材试剂为主，已有几百家企业在争夺这一市场。测序服务是这个环节中最主要的，主要方向有科研服务、临床应用和其他领域应用。中国庞大的人口基数带来丰富的样本资源，使得群体遗传学的发展并没有落后国际市场，甚至在很多疾病类型上处于国际领先水平。提供科研服务的企业很多，如华大基因、诺禾致源都占有相当的市场份额。临床应用环节涉及两种模式，一种是独立的第三方临床检验中心，另一种是服务医院，中国的公立医院目前还是市场中的强势主体，诸如分子诊断、分子病理等新兴方向或终将回归医院，企业对此应有所准备。临床应用方向主要有经典意义上的产前诊断（NIPT）、单基因遗传病诊断、药物基因组学、复杂疾病易感基因筛查、液体活检、辅助生殖、微生物组等，其中NIPT发展最早，凭借快速、无创的优势迅速替代了广阔的存量市场，目前市场格局基本固定。其他领域应用主要包括消费基因组和分子育种，基因组消费时代是否真的到来，以及究竟什么产品可以放心地放到市场上被消费值得深思。分子育种主要应用于动植物的性状筛选，可大大缩短育种周期，竞争格局良好。耗材和试剂的供应主要是2B市场，市场天花板到底多高需要仔细核算。

　　应用方向的选择应重点考虑市场需求状态和竞争格局，有市场刚需属性的方向是单基因遗传病诊断和肿瘤的个体化用药检测，竞争格局良好的方向是分子育种和单基因遗传病诊断。从临床需求看，遗传病的诊断必须要有遗传学证据支持；从市场的发展态势看，也不难发现单基因遗传病市场正在快速发展，涉及企业开始逐渐增多，比如专注单基因遗传病多年的智因东方和收购爱尔兰遗传病诊断公司的药明康德。NIPT做的是少数几种染色体遗传病，而单基因遗传病有1.3万种，已知致病基因的有4000余种，其中隐性遗传病有1800种，这一领域将是NIPT的进一步扩展，基因应用的下一个风口方向。同时，单基因遗传病的诊断技术难度相对更高，并且需要融入临床表型分析，甚至要有跟临床医生做专业交流的能力，这对相关企业挑战很大。

　　下游主要是数据分析环节，基因数据的算法在不断进化，计算能力和存储技术都有了很大飞跃，现在的技术可在20分钟内做完一个人的全基因组测序数据（55X）基本分析，存储速度提升也让云计算变得更加可行。而与强大的分析能力相对应的是数据量缺乏，众多信息孤岛的集合能力对于企业至关重要，这直接决定了企业是否具有创新性分析产品的开发能力。另外，基本的信息学分析已相对成熟，而突变的生物学意义解读才能构筑商业壁垒，能否找到科学上已经明确且有商业价值的生物学意义变得愈加重要。

　　在充分分化的商业化背景下，企业需要保持头脑清醒，对各个环节定位明晰，包括政策应对和商业模式等。医疗健康是一个监管市场，而且近年来监管政策愈发严格，企业不应有侥幸心理。当然实际过程中，经常会出现企业等政府出台政策的情况，此时参考美国FDA等类似机构的监管要求也许是明智之举。2016年“魏则西事件”对于细胞治疗整体市场的影响，以及2017年国家食品药品监督管理总局对于若干分子诊断企业推行无证临床产品的处罚等事件应引起重视。

　　商业模式定位应非常清晰，首先确定做哪个环节的生意，上游中游还是下游，每一个环节的特点不一样，未来发展趋势和所需能力不一样；然后是运营模式的确定，比如要不要买测序仪，可否外包给其他公司？比如做第三方临检中心还是给医院服务？比如做存量替代市场还是开发新的增量市场，做存量替代一般情况下比做增量容易，比如选什么应用方向，与人相关的应用场景一定牵扯到相关机构相关政策，做动植物相关的领域就没有太多监管。另外，企业应构筑什么样的壁垒？现在大部分测序服务公司就是买台测序仪，按步骤做实验，拿到序列做基本注释分析，然后发个报告，这样的模式基本上已经是一片红海，没有壁垒可言，企业是否可以做进一步延伸，比如把临床的表型纳入进来做综合分析。

　　客观丈量科学到商业的距离

　　基因测序行业发展可谓日新月异，我原来在实验室做了五年基因组的研究工作，后来加入公司，转战投资，发现从2012年开始市场上很多人都在投资基因产业，并且热度越来越高，导致基因行业公司估值也很高。我先是惊讶于市场上的公司很多都在将很前沿的方向进行商业化，包括我曾经研究的课题方向，然后得意于自己相对了解这个行业，可以更准确地投资布局，再后来我开始有些迷茫，因为市场上大部分公司都在构想未来的基因时代图景，构想基因大数据对于人类的价值，但我认为这些图景需要扎实的科研和更多的突破成果才有可能实现。2017年资本市场开始回归理性，投资机构开始寻找真正具有积累、具有实力、具有壁垒的企业，开始从团队、技术、商业、财务、监管、知识产权、退出渠道等多方面审慎客观地丈量科学到商业的距离。

　　产融互动可以更好地促进行业的发展，但前提是产业方脚踏实地、积极创新，资本方慎独专业、有效支持。科学在加速进展，中国的商业环境和资本环境也愈加成熟，科学到商业的距离将会越来越短。

　　作者单位：达晨创业投资管理有限公司